腎移植術后紅細胞增多癥65例臨床分析

張潮，石炳毅，王振，錢葉勇，常京元，柏宏偉，范宇，劉璐鵬

腎移植術后血紅蛋白(Hb)及血細胞比容(Hct)持續升高稱為腎移植術后紅細胞增多癥(posttransplant erythrocytosis，PTE)，是一種常見的并發癥，發病率約20%[1-3]。PTE可使血栓栓塞發生率高達10%～20%，心腦血管意外死亡的1%～2%與之相關[4-5]。確定PTE的發病人群，及早干預并對有發生PTE傾向的受者給予指導至關重要。既往研究多集中在真紅細胞增多癥(PV)和由于血漿量減少引起的相對性紅細胞增多癥上，對PTE的發病機制、高危因素尚不十分清楚。本研究探討腎移植受者PTE發病情況、高危因素等，以期對高危患者進行早期監測并及時處理，旨在為減少PTE的發生提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2008年1月－2012年1月在解放軍309醫院泌尿外科行腎臟移植的受者329例。其中男181例，女148例，年齡35.4+7.3(16～65)歲。納入標準：年齡大于15歲；接受無心跳尸體供腎；術前未應用過糖皮質激素和免疫抑制劑；術前無紅細胞增多病史；均為首次移植，無其他器官移植史；資料齊全且規律復查。所有受者術后采用三聯治療：鈣調神經蛋白抑制劑(環孢素或他克莫司)+霉酚酸酯(嗎替麥考酚酯分散片或膠囊)+糖皮質激素。依據腎移植術后是否發生紅細胞增多癥將患者隨機分為PTE組(n=65)和對照組(n=264)。本研究得到醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 采用國際血液學標準化委員會制定的標準，即連續兩次測定男性患者Hct≥0.51，Hb＞170g/L。女性患者Hct≥0.47，Hb＞150g/L[1]。所有入選患者均排除原發性及其他類型的繼發性紅細胞增多癥(慢性阻塞性、限制性肺疾病，肝、腎等惡性腫瘤，血液系統疾病，腎動脈狹窄，腎積水，肝、脾、胰功能異常)。治療后男性患者Hct＜0.51，Hb＜170g/L，女性患者Hct＜0.47，Hb＜150g/L且不再復發為治愈，治療后Hb及Hct降至正常但1個月后重新達到PTE診斷標準為復發。高血壓診斷標準：血壓持續或3次以上非同日坐位收縮壓(SBP)≥140mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90mmHg。糖尿病診斷標準為空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2h血糖＞11.1mmol/L。

1.3 隨診 以接受腎臟移植為起點，隨訪時間點為術后第1、3、6、9、12、18、24、30、36個月，患者PTE治愈且移植腎失功前不再發生PTE為隨訪終點。隨訪資料利用中國腎臟移植科學登記系統的數據資料，部分患者輔以門診隨診和住院復查資料。隨診指標包括所有受者術前臨床基線特征(年齡、性別、術前透析時間、Hb含量、吸煙、原腎保留情況)，術后臨床特征[血肌酐、血氧飽和度及血清鐵含量、體重指數(BMI)、白蛋白、總蛋白、血甘油三酯](以上指標為PTE組患者發病期間隨診指標的平均值及對照組同期隨診的指標平均值)，術后1～3個月移植腎急性排斥反應發生率，術后高血壓及糖尿病，伴發白細胞和(或)血小板增多以及應用不同免疫抑制劑方案PTE的發生率。治療分為保守觀察和靜脈放血療法，即1～3d內放血300～500ml，1個月后復查，若未降至正常，繼續上述治療直至Hb或Hct達正常值。治療后隨訪指標包括治愈率、復發率、遠期心腦血管血栓栓塞發生率及死亡率。

1.4 血紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)測定連續3次、每次間隔1周抽取PTE患者發病期及同期對照者的血液，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定兩組受者血清EPO濃度。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，連續變量資料以s表示，組間比較采用t檢驗；分類變量資料以構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；對PTE組和對照組發病危險因素進行單因素分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 PTE發病情況 PTE發病率為19.7%(65/329)，平均發病年齡為31.25(17～41)歲，平均發病時間為腎臟移植術后7.1(4～15)個月。

2.2 PTE組與對照組臨床特征分析 與對照組相比，PTE組年齡輕，吸煙及男性比例均高，差異有統計學意義(P＜0.05)。而兩組術前Hb水平、Hct、術前透析時間及原腎保留比例差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。與對照組相比，PTE組移植腎功能好，急性排斥反應發生率低，差異有統計學意義(P＜0.05)。PTE組BMI、血白蛋白及總蛋白、甘油三酯含量高，高血壓、糖尿病的發病比例較對照組高，差異有統計學意義(P＜0.05)。PTE組應用環孢素患者的比例高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。PTE組伴發白細胞計數增高患者的比例高于對照組(P＜0.05)，但兩組間比較血清鐵含量、血小板增多發生率以及氧飽和度差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。

2.3 血EPO比較 PTE組血EPO值為1.20±0.06ng/ml，對照組為1.19±0.07ng/ml，兩者差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4 治療及預后 65例PTE患者隨機接受保守觀察及靜脈放血治療，所有患者均自愿簽署知情同意書。41例接受保守觀察[Hb 187.2±10.4g/L，血小板(PLT)213.2±16.2×109/L]的患者中，32例經過6.3±3.7個月后Hb及Hct降至正常，未再出現PTE，治愈率為78.0%；4例診斷PTE后并發心腦血管栓塞(9.7%)，隨訪期間患者無死亡；5例復發(12.5%)，經7.2±4.2個月自愈。24例靜脈放血治療的患者(Hb 190.4±9.8g/L，PLT 219.6±14.7×109/L)中，18例(75.0%)患者經過7.1±2.9個月治療后治愈，8例(33%)出現心腦血管栓塞并發癥，1例患者因合并心肌梗死死亡，12例(50%)復發，經過10.2±3.6個月治愈。兩者的治愈率差異無統計學意義(P＞0.05)，但保守觀察的PTE復發率及心腦血管血栓栓塞發生率低于靜脈放血治療，差異有統計學意義(P＜0.05)。對照組發生心腦血管栓塞者19例(7.2%)，低于PTE組(18.5%)，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組術前臨床資料比較(n=329)Tab.1 Comparison of preoperative clinical data among the two groups (n=329)

表2 兩組術后臨床資料比較(n=329)Tab2. Comparison of postoperative clinical data among the two groups (n=329)

3 討 論

腎移植術后PTE是腎移植術后常見的并發癥。自1965年首次報道以來[6]，此方面的研究日漸增多。我們的統計數據顯示PTE發病者較年輕，平均年齡31.3歲，發病率約20.3%，與文獻報道的8%～22.5%一致[2,7]；術后腎功能恢復好、急性排斥反應發生率低的人群更易發生PTE，與文獻報道相符[8-9]；性別、吸煙作為該病的易感因素，男性患者多于女性[10]，且吸煙者比不吸煙者更易罹患PTE[11]。65例PTE患者的發病時間為腎移植術后7.1±4.6個月，與文獻報道的腎移植術后12個月內發病相符[10,12]。PTE患者可出現紅細胞增多引起的頭痛眩暈、視力模糊等不適癥狀，且發生心腦血管栓塞的概率大[4]，故應當引起重視。

診斷PTE主要依據實驗室檢查。我們首次發現PTE組除Hb及Hct外，伴發白細胞單系增多的患者比率明顯高于對照組，引起白細胞增生的具體機制尚不清楚，可能與骨髓內代謝紊亂、髓系異常增生有關。PTE組患者的BMI、血總蛋白、白蛋白、血脂含量、糖尿病及高血壓的發病率高于對照組，提示PTE的發生可能與患者的營養狀態呈正相關，因此對于營養狀況較好的受者，術后通過控制飲食攝入、嚴密監測異常血生化指標可達到預防PTE發生的目的。伴有高血壓的患者，降壓藥物可選用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，因其控制血壓的同時，還具有降低Hct、治療PTE的作用[13-14]。

PTE的發病機制尚未完全揭曉，除性別、吸煙、雙側原腎保留、移植腎血栓可能與PTE有關外[3,5]，血EPO水平可能也與PTE的發生有關。功能恢復良好的腎移植受者，體內血EPO在3d內達到峰值，隨著貧血在3個月內被糾正，EPO通過負反饋4～8個月可降至正常水平[15]。我們統計的結果顯示PTE組EPO水平與對照組相比差異無統計學意義(P＞0.05)，其分泌狀況可能遵循上述規律。一些文獻亦支持上述觀點：Gaston等[16]發現血EPO濃度低于可測量下限的PTE患者比例為40%，Sauron等[17]也驗證了這一事實。也有研究顯示PTE患者血EPO升高、EPO受體(EPOr)對EPO的敏感性增加[7-18]，可見PTE的發生是否與EPO/EPOr異常有關仍需進一步研究。

既往研究認為免疫抑制劑方案對PTE的發生有影響，尤其是環孢素的用藥劑量、血藥濃度與Hb水平呈正相關[1,19-20]，其機制可能是阻斷抑制紅細胞生成所需的細胞因子而引起紅細胞增加，卻不影響血EPO濃度。我們的統計數據顯示PTE組應用環孢素的比例高于對照組，除了環孢素本身可引起PTE，可能還與他克莫司降低Hb含量有關[21]。因此，對于術前Hb及Hct相對較高及存在紅細胞增多癥家族病史的受者，可酌情選擇以他克莫司為基礎的免疫抑制劑。

65例PTE患者中12例出現心腦血管栓塞病史(18.5%)，高于對照組(19例，7.2%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，與文獻報道的10%～30%血栓栓塞發生率一致[3,6]。引起血栓、出血的主要原因為血液黏稠度增高，血流緩慢、微循環障礙等。通過我們的治療發現，PTE患者多數能夠通過保守觀察及靜脈放血治療獲得滿意效果。數據顯示，兩種方法對大部分患者有效(70%～80%)且治療有效率無統計學差異(P＞0.05)，但靜脈放血的復發率及出血血栓的概率高于保守觀察(P＜0.05)，與文獻報道相符[22]。由此可見，PTE患者宜采取保守觀察治療，除非Hb和(或)Hct持續不降，或因PTE引起的不適癥狀無法緩解，同時發生血栓栓塞的概率較小(例如患者年紀較輕、血小板計數及凝血功能正常等)可酌情選擇放血治療；以上兩種治療方法無效者，可應用小劑量ACEI類藥物進行干預。雖然目前血液資源較為緊缺，但放血治療后的血液由于其含有抗排斥藥物，同時具有高Hb、高Hct及高血脂的特點，是否可以用于臨床需要輸血的患者，仍值得商榷。

綜上，PTE是一種以男性多見的腎臟移植術后常見并發癥，多于術后1年內發病，吸煙、伴發高血壓及糖尿病、高營養狀態可能是PTE的高危因素。以他克莫司為基礎的免疫抑制劑方案有助于降低PTE的發生率。PTE的血栓、出血發生率較高，多數患者通過保守觀察能夠自行恢復，放血治療有較高的復發和血栓栓塞并發率。是否有其他因素可以導致PTE的發生，其確切的發生機制仍需進一步研究。

[1]Prakash J, Singh S, Behur SK, et al. Early posttransplant erythrocytosis in renal allograft recipients[J]. J Assoc Physicians India, 2010, 58: 574-576.

[2]Kiberd BA. Post-transplant erythrocytosis: a disappearing phenomenon[J]? Clin Transplant, 2009, 23(6): 800-806.

[3]Wang YB, Min ZL. Research staus of posttransplant erythrocytosis[J]. J Nephrol Dialy Transplant, 1999, 11(4): 382-385. [王云彬, 閔志廉. 腎移植術后紅細胞增多癥研究現狀[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 1999, 11(4): 382-385.]

[4]Kazory A. Post transplant erythrocytosis and thromboembolic events:an error[J]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(1): 260-261.

[5]Razeghi E, Kaboli A, Pezeshki ML, et al. Risk ractors of erythrocytosis post renal transplantation[J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2008, 19(4): 559-563.

[6]Kesaler M , Hestin D, Mayeux D , et al. Factors predisposing to post renal transplant erythrocytosis : a prospective matched –pair control study [J]. Clin Nephrol, 1996, 45(2): 83-89.

[7]Vlahakos DV, Marathias KP, Agroyannis B, et al. Post-transplant erythrocytosis[J]. Kidney Int, 2003, 63(4): 1187-1194.

[8]Augustine JJ, Knauss TC, Schulak JA, et al. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients[J]. Am J Transplant, 2004, 4(12):2001.

[9]Kiykim AA, Genctoy G, Horoz M, et al. Serum stem cell factor level in renal transplant recipients with posttransplant erythrocytosis[J]. Artificial Organs, 2009, 33(12): 1086-1090.

[10]Charfeddine K, Zaghdane S, Yaich S, et al. Factors Predisposing to post-renal transplant erythrocytosis: A retrospective study[J].Saudi J Kidney Dis Transpl, 2008, 19(4): 371-377.

[11]Jolanta M, Rainer O, Bruno W. Anemia and Erythrocytosis in patients after kidney transplantation[J]. Transpl Int, 2012,25(10): 1013-1023.

[12]Zhu M. Posttransplant erythrocytosis[J]. J Zhejiang Clin Med,2002, 4 (2): 652-653. [朱鳴. 腎移植后紅細胞增多癥[J]. 浙江臨床醫學, 2002, 4(2): 652-653.]

[13]Esposito R, Giammarino A, De Blasio A, et al. Ramipril in postrenal transplant erythrocytosis[J]. J Nephrol, 2007, 20(1):57-62.

[14]Xu ZJ, Mai WM, Huang ZQ. Therapeutic efficacy of low dose of enalapril in polycythemia following renal transplantation[J]. J Guangdong Med Col, 2006, 24(5): 454-455. [許志堅, 麥偉民,黃志清. 小劑量伊那普利治療腎移植術后紅細胞增多癥的療效與副反應觀察[J]. 廣東醫學院學報, 2006, 24(5): 454-455.]

[15]Kessler M. Erythropoietin and erythropoiesis in renal transplantation[J]. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10(6): 114-116.

[16]Gaston RS, Julian BA, Barker CV, et al. Enalapril：Safe and effective therapy for posttransplant erythrocytosis[J]. Transplant Proc, 1993, 25(1): 1029-1031.

[17]Sauron C, Berthoux P, Berthoux F, et al. New insights and treatment in posはransplant polycythemia(erythrocytosis)of renal recipients[J]. Transplant Proc, 1993, 25(1 Pt2): 1032-1033.

[18]Lezaic V, Djuhanovic LJ, Pavlovic-Kentera V, et al. Factors inducing posttransplant erythrocytosis[J]. Eru J Med Res, 1994,2(9): 407-412.

[19]Einollahi B, Lessan-Pezeshki M, Nafar M, et al. Erythrocytosis after renal transplantation: review of 101 cases[J]. Transplant Proc, 2005, 37(7): 3101-3102.

[20]Wang SY, Wang YM, Chen JH. et al. cyclosporine A related posttransplant erythrocytosis[J]. J Nephrol Dialy Transplant,1997, 6(2): 138-140.[王蘇婭, 王逸民, 陳江華, 等. 腎移植術后環孢素A相關性紅細胞增多癥[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 1997, 6(2): 138-140.]

[21]Winkelmayer WC, Kewalramani R, Rutstein M, et al.Pharmacoepidemiology of anemia in kidney transplant recipients[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(5): 1347-1352.

[22]Kesaler M, Hestin D, Mayeux D, et al. Factors predisposing to post renal transplant erythrocytosis: a prospective matched-pair control study[J]. Clin Nephrol, 1996, 45(2): 83-89.