氟達拉濱單藥或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療慢性淋巴細胞白血病臨床觀察

趙蘭濱 申蓮玉

隨著我國人口老齡化逐漸加重，慢性淋巴細胞白血病的發(fā)病率呈上升趨勢。慢性淋巴細胞白血病是老年人多發(fā)的一種血液系統(tǒng)腫瘤，由B淋巴細胞惡性克隆性增殖所致，臨床上它的特點是產生大量不成熟的淋巴細胞，這些細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過血液在全身擴散，導致患者出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。傳統(tǒng)治療方案多為含烷化劑的聯(lián)合化療，完全緩解率低。氟達拉濱能特異性作用于淋巴細胞，目前含有氟達拉濱的治療方案已取代傳統(tǒng)治療方案，成為一線治療。本研究回顧性分析含有氟達拉濱的治療方案與傳統(tǒng)方案治療慢性淋巴細胞白血病的臨床療效與副反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006-2012年在錦州市中心醫(yī)院經臨床，血常規(guī)，骨髓象和骨髓細胞免疫分型確診的慢性淋巴細胞白血病患者33例，均符合張之南血液病診斷及療效標準 （ 第3 版）診斷標準[1]。男22例， 女11例， 年齡45 ～77 歲，中位年齡64 歲；按Binet臨床分期， A 期3例， B期18例， C期12例。分為F治療組11例， FC組11例，CHOP組11例，3 組在年齡，性別，Binet臨床分期，乳酸脫氫酶水平，β2-微球蛋白水平方面比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 F 組單用氟達拉濱 25 mg / （ m2·d） ， 連用5 d，28 d為1 個周期； FC 組給予氟達拉濱25 mg / （m2·d） ，環(huán)磷酰胺250 mg / （ m2·d） ， 連用 3 d， 28 d 為 1 個周期；CHOP化療方案治療， 環(huán)磷酰胺 250 mg / m2， 阿霉素 25 mg /m2，長春新堿 1.4 mg /m2， 均第 1 天； 潑尼松 60 mg /d， 第 1 ～ 5 天， 28 d為1 個周期， 共計 4 ～ 6 周期?；熎陂g患者碳酸氫鈉，氟康唑，慶大霉素漱口液交替漱口，房間紫外線消毒，加強個人防護，各項操作嚴格執(zhí)行無菌操作，同時給予止吐，保護胃黏膜，保肝，水化堿化尿液治療， 維持水電解質酸堿平衡加強支持治療，積極防治并發(fā)癥。在骨髓抑制期， 如血紅蛋白（Hb） <60 g /L，給予成分血輸注，血小板數(shù) <20×109/L，有出血傾向，予輸注單采血小板； 若中性粒細胞數(shù) < 0.5×109/L，予粒細胞集落刺激因子（ G- CSF） ； 若出現(xiàn)發(fā)熱等感染表現(xiàn)，予完善各項可能的感染源相應檢查并同時抗感染治療。化療前后觀察皮膚黏膜，有無脫發(fā)，胃腸道反應情況 定期給予血常規(guī)，肝功能， 腎功能及心肺功能等檢查。

1.3 觀察指標 比較3組的療效及不良反應。

1.4 療效評定標準 均遵照按血液病診斷及療效標準評定療效，分為完全緩解（ CR） 、部分緩解（ PR） 、無效（NR），總有效率（OR）= （ CR + PR） /總例數(shù) × 100%。不良反應評定參照 WHO 抗癌藥物常見毒副反應分級標準。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 15.0軟件進行數(shù)據處理，計數(shù)資料采用字2檢驗，P<0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組療效比較見表1-3。

表1 F組與CHOP組療效比較 例（%）

表2 FC組與CHOP組療效比較 例 （%）

表3 FC組與F組療效比較 例（%）

2.2 不良反應

2.2.1 血液學毒性不良反應 3組患者合并中性粒細胞減少，血紅蛋白下降，血小板（ PLT） 減少及持續(xù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），發(fā)生感染F組2例，F(xiàn)C組3例，CHOP組3例，4例肺部感染，2例腸道感染，1例呼吸道真菌感染，1例帶狀皰疹感染，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2.2 非血液學毒性 所有患者均有不同程度消化道反應，F(xiàn)組出現(xiàn)肝功能異常2例，F(xiàn)C組腎功能異常1 例，肝功能異常1例； CHOP組肝功能異常等損害 1 例，心臟早搏1例，血糖血壓升高3 例未發(fā)生腫瘤溶解綜合征，自身免疫性溶血性貧血（AIHA）等相關并發(fā)癥。

3 討論

CLL是多為老年發(fā)病的血液系統(tǒng)低度惡性腫瘤，生存期長短不一，可1～20余年不等，在我國的發(fā)病呈上升趨勢。傳統(tǒng)治療方案包括口服苯丁酸氮芥及COP、CHOP等多以烷化劑為主的治療方案，但緩解率低，達到完全緩解時間較長。隨著科學研究的不斷深入，近年來對其發(fā)病機理及治療均有了重大突破。1998年，Avramis 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，氟達拉濱的核苷 F-ara-A是細胞內 DNA合成的抑制子， F-ara-A磷酸化以后形成 F-ara-ATP， 它整合到 DNA 的初始鏈上， 引起DNA鏈合成的終止， 并且耐受核酸外切酶的剪切作用， 從而使細胞的 DNA 損傷， 引起 P53 的激活，誘導凋亡。隨后的研究亦證實氟達拉濱作為一種嘌呤核苷類似物，通過作用于 DNA 聚合酶和核苷酸還原酶，能有效抑制 DNA 的合成，引起 P53 的激活， 并特異性作用于淋巴細胞，促進細胞凋亡[3-5]。氟達拉濱也可以P53非依賴方式誘導 CLL細胞體內凋亡。因此含有氟達拉濱的治療方案已經成為目前CLL 一線治療方案。Cejkiva等[6]研究顯示，氟達拉濱單藥治療的CR率為 20%，OR 率為63% 隨后Rai等[7]研究結果，提示氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案 CR 率23%，OR 率74%，均較傳統(tǒng)方案有顯著提高。本研究結果氟達拉濱單藥治療的CR 率為36.36%，OR 率為81.82%， 氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案CR 率54.54%，OR 率90.91%，與傳統(tǒng)的一線方案CHOP相比，CR率及OR率明顯提高。同時，F(xiàn)C組較F組CR率明顯提高，與國內外相關研究結果一致[7-9]。

在不良反應方面，3組病例胃腸道反應及肝功能腎功能損害差異不明顯。傳統(tǒng)CHOP方案含激素類藥物，易出現(xiàn)激素的短期及長期并發(fā)癥，如血壓升高，血糖升高等，而氟達拉濱單藥或聯(lián)合環(huán)磷酰胺主要血液學不良反應為骨髓抑制，免疫力下降， 部分患者出現(xiàn)骨髓抑制引起的感染及出血等并發(fā)癥。國外研究表明用氟達拉濱單藥治療組，發(fā)生AIHA幾率增高，而氟達拉濱和環(huán)磷酞胺聯(lián)合治療（FC方案）組AIHA幾率下降，即氟達拉濱單藥治療增加了AIHA的發(fā)病率和嚴重程度，而FC聯(lián)合治療則有保護性的意義[10]。Borthakur等[11]也認為環(huán)磷酞胺或利妥昔單抗可能可以抵消氟達拉濱對AIHA的不利影響。本研究未出現(xiàn)AIHA病例，可能與病例數(shù)較少有關，在以后的治療中，化療前應完善Coomb 試驗檢查，若為陽性， 應首先應用糖皮質激素控制溶血，同時在嚴密觀察下選擇氟達拉濱伍用環(huán)磷酰胺方案，避免單藥應用氟達拉濱。臨床研究發(fā)現(xiàn)，存在氟達拉濱耐藥患者。在氟達拉濱耐藥患者中出現(xiàn)17p-區(qū)的缺失或P53基因的突變，此類改變主要與p53蛋白的功能喪失有關。出現(xiàn)該異常導致對包括氟達拉濱及CD20單抗在內的多種藥物治療反應差，只能適應新藥治療，預后最差[12]。

盡管存在個別氟達拉濱耐藥病例，但與傳統(tǒng)方案相比，含有氟達拉濱的治療方案完全緩解率高，達到完全緩解時間短，不良反應無明顯增加，是目前首選的CLL一線治療。

[1] 張之南，沈悌. 血液病診斷及療效標準[M]. 第3版. 北京：科學出版社， 2007： 139 - 144.

[2] Avramis V I， Nandy P， Kwock R， et al. Increased p21/WAF- 1 and p53 protein levels following sequential three drug combination regimen of fludarabine， cytarabine and docetaxel induces apoptosis in human leukemia cells [J]. Anticancer Res， 1998，18（1）： 2327- 2338.

[3] Rao V A，Plunkett W. Activation of a p53 - mediated Apoptotic Pathway in Quiescent Lymphocytes after the Inhibition of DNA Repair by Fludarabine [J]. Clinical Cancer Research，2003， 9（1）：3204- 3212.

[4] Yavuz S，Paydas S，Disel U，et al. IDA-FLAG regimen for the therapy of primary refractory and relapse acute leukemia： a single center experience[J]. Am J Ther， 2006， 13（ 5） ： 389-393.

[5] Pepper C，Lowe H，F(xiàn)egan C，et al.Fludarabine- mediated suppression of the excision repair enzyme ERCC1 contributes to the cytotoxic synergy with the DNA minor groove crosslinking agent SJG-136 （ NSC 694501 ） in chronic lymphocytic leukemia cells[J].Br J Cancer，2007， 97（ 2） ： 253-259.

[6] Cejkova S， Rocnova L，Potesil D，et al . Presence of heterozygous ATM deletion may not be critical in the primary response of chronic lymphocytic leukemia cell s to fludarabine [J]. E ur J Haemato，2009 ，82（ 2） ： 133-142.

[7] Rai K R，Peterson B L，Appelbaum F R，et al. Fludarabine com-pared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia[J]. NEngl J Med，2000， 343（ 24） ： 1750-1757.

[8] 王衛(wèi)敏，孫慧，謝新生，等.氟達拉濱治療慢性淋巴細胞白血病臨床研究[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（1）：70-72.

[9] Eichhorst B F，Busch R，Hopfinger G，et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia[J]. Blood， 2006，107（ 3） ： 885-891.

[10] Dearden C，Wade R，Else M，et al. The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia： a beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia[J]. Blood，2008，111（1）：1820-1826.

[11] Borthakur G，0’Brien S，Wierda W G，et al. Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine，cyclophosphamide and rituximab： incidence and predictors[J].Br J Haematol，2007， 136（1）：800-805.

[12] Byrd J C，Gribben J G，Peterson B L，et al. Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia： justification for risk-adapted therapy[J]. Clin Oncol， 2006， 24（1）：43 7- 443.