4種抗癲癇藥單藥治療新診斷的癲癇患者2年保留率的對比研究

張學民， 何益群， 張 萍， 王 嬋， 李瑞杰， 顧家鵬， 顧仁駿

癲癇是一種常見的神經內科疾病，其患病率在發達國家約為0.3% ～0.7%，在發展中國家則高達1.5% ～3.5%，在我國約為0.5%左右，我國每年新發患者約65～70萬，并且該病所導致的死亡率和致殘率較高［1］，由此可見癲癇的有效治療尤為重要。癲癇不論是特發性還是癥狀性，其最主要的治療都是控制發作［2］。癲癇治療盡管有其他多種方法，如神經外科手術、迷走神經刺激術、生酮飲食等，但目前控制癲癇發作的基本手段仍然是藥物治療［3］。通過藥物治療，約80%的發作都能有效控制，但約20%的癲癇患者，特別是復雜部分性發作或癥狀性癲癇，治療效果不佳，成為難治性癲癇［4］。

本文對4種常用的AEDs單藥治療的長期保留率進行評價，目的是了解藥物的療效及不良反應，以便更好的指導臨床用藥。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 入組標準 (1)新診斷的癲癇患者或從未用過AEDs治療的患者;(2)顱腦CT或MRI排除腦腫瘤、腦血管畸形或其它進行性疾病;(3)女性患者試驗期間進行有效避孕措施;(4)從開始用藥到隨訪時間≥2年。

1.1.2 排除標準 (1)惡性病變;(2)中樞神經系統變性疾病、進行性疾病、先天性代謝異常疾病等;(3)病因明確且可以治療的癥狀性癲癇(如水電解質代謝紊亂、中樞神經系統感染、遺傳、中毒、顱內占位性病變等);(4)伴有精神疾病或精神發育遲滯的;(5)觀察期間可能妊娠或妊娠的;(6)用AEDs前30d內曾用過碳酸酐酶抑制劑、苯二氮卓類或巴比妥類藥物的;(7)用AEDs之前應用其它試驗藥物的;(8)不能依從治療的;(9)其它嚴重的全身性疾病(如肝硬化、腎功能衰竭、慢性支氣管炎、糖尿病等);(10)顯著臨床意義的實驗室檢查結果異常(如血清鈉低于正常水平、天冬氨酸轉氨酶超過正常值3倍以上等);(11)正在應用與卡馬西平、奧卡西平有相互作用的藥物(如單胺氧化酶抑制劑、避孕藥等);(12)不能定期隨訪的;(13)隨訪時間＜2年。

1.2 病例資料 根據上述入組標準和排除標準，從新鄉醫學院第二附屬醫院神經內科顧仁駿教授2001年1月～2010年12月診治的1228例癲癇患者中篩選出434例合格患者，年齡0.2～78歲，兒童(≤15歲)267例，成人(＞15歲)167例;男248例(57.1%)，女186例(42.9%)。癲癇診斷根據國際抗癲癇聯盟1981年制定的癲癇發作分類診斷標準，其中部分性發作(PS)261例(60.1%)，全面性發作(GS)173例(39.9%)。首診醫師根據患者的發作類型，同時結合藥物的不良反應和價格提出擬首次應用的幾種藥物名稱，患者綜合考慮后確定選用哪一種AEDs單藥治療。根據患者首次選用的AEDs名稱將患者分為4組，即卡馬西平(carbamazepine，CBZ)組、丙戊酸(valproic acid，VPA)組、托吡酯(topiramate，TPM)組和拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)組。CBZ組:141例，兒童67例，成人74例;男78例(55.3%)，女 63 例(44.7%);PS 104 例(73.8%)，GS 37 例(26.2%)。VPA 組:161 例，兒童102例，成人59例;男89例(55.3%)，女72例(44.7%);PS 87 例(54.0%)，GS 74 例(46.0%)。TPM組:75例，兒童 55例，成人20例;男 47例(62.7%)，女 28 例(37.3%);PS 41 例(54.7%)，GS34例(45.3%)。LTG 組:57例，兒童43例，成人14例;男 34 例(59.6%)，女 23 例(40.4%);PS 29例(50.9%)，GS 28 例(49.1%)。

表1顯示，4種AEDs治療組患者的年齡構成比差異有統計學意義(χ2=20.993，P=0.000)，兒童患者中拉莫三嗪應用比例最高(75.4%)，其次為托吡酯(73.3%)，這與患者在家庭中受重視程度有關，兒童患者相對受重視程度高，往往會選用毒副作用小、價格相對昂貴的藥物。成年患者中大部分癲癇病程較長，在新型AEDs未上市之前就開始使用傳統AEDs治療，而癲癇治療的一個原則是一旦有效便不主張隨便更改藥物;同時，與本研究地區經濟水平有關。

1.3 給藥方法 CBZ組:應用CBZ單藥治療，成人起始劑量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至達到維持劑量600～900mg/d;兒童起始劑量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至達到維持劑量10～20mg/(kg·d)。VPA組:應用VPA單藥治療，成人起始劑量300mg/d，每天分3次口服，每隔7d增加300mg/d，直至達到維持劑量600～1500mg/d;兒童起始劑量5mg/(kg·d)，每天分3次口服，每隔7d增加5mg/(kg·d)，直至達到維持劑量10～40mg/(kg·d)。TPM組:應用TPM單藥治療，成人起始劑量 25mg/d，每天分 2次口服，每隔 7d增加12.5mg/d，直至達到維持劑量75～200mg/d;兒童起始劑量2mg/(kg·d)，每天分2次口服，每隔7d增加1mg/(kg·d)，直至達到維持劑量 3～6mg/(kg·d)。LTG組:應用LTG單藥治療，成人起始劑量25mg/d，每天分2次口服，每隔14d增加25mg/d，直至達到維持劑量100～300mg/d;兒童起始劑量2mg/(kg·d)，每天分 2次口服，每隔 14d增加1mg/(kg·d)，直至達到維持劑量 5～15mg/(kg·d)。

1.4 研究方法 對入組患者采取預約門診隨訪為主，輔助電話隨訪。按確定好的隨訪方案收集患者的姓名、性別、年齡、用藥前病程、癲癇發作類型、首次用藥日期、首次藥物名稱和劑量、隨訪日期、隨訪時藥物名稱和劑量、癲癇發作控制情況、藥物不良反應、首次藥物停藥日期及原因。

1.5 療效判斷標準 以治療前3m平均月發作頻率為基線發作頻率，與治療后的月平均發作頻率進行比較。療效=(用藥前發作頻率-用藥后發作頻率)/用藥前的發作頻率，按發作頻率減少情況分為:(1)完全控制:發作頻率減少100%;(2)顯效:100% ＜發作頻率減少≥75%;(3)有效:75% ＜發作頻率≥50%;(4)無效:發作頻率減少＜50%。

1.6 保留率的計算 同期保留用藥患者數除以同期受訪患者總數×100%。

1.7 數據分析和統計學方法 AEDs的療程從首次用藥日期算起。用藥劑量是按患者當前最大的維持劑量或停藥時的劑量記錄。持續治療指的是患者開始治療到隨訪時用同一種藥物。停藥指的是患者在任何時間停止該藥物治療，根據患者的主訴記錄停藥原因(不良反應、無效、依從性差等)。不良反應包括肝功能異常、血液障礙、皮疹、記憶力差、認知功能下降、睡眠增多等，將所有的數據輸入Excel程序，用SPSS 17.0做進一步分析。

2 結果

2.1 臨床療效 表2顯示，4種藥物的臨床療效差異無統計學意義，χ2=7.849，P=0.549。

2.2 AEDs的長期治療保留率 表1顯示，本研究中AEDs應用比例從高到低依次是VPA(37.1%)、CBZ(32.5%)、TPM(17.3%)、LTG(13.1%)。丙戊酸是一種廣譜 AEDs，對全面性發作(GTCS)或部分繼發全面性發作(SGTCS)等多種發作類型均有效，且價格便宜，因而其應用率最高。可能由于LTG是一種新型AEDs，價格相對偏高，故應用率最低。但表3顯示，4種AEDs單藥治療保留率間差異有統計學意義(χ2=8.464，P=0.037)，其中 LTG的保留率最高(86.0%)，其次是 TPM(78.7%)，再次是 VPA(72.0%)，最低是 CBZ(67.4%)。而且表4顯示，4種AEDs單藥治療兒童患者的保留率差異也有統計學意義(χ2=12.620，P=0.006)，由高到低依次是 LTG(86.0%)、TPM(83.6%)、VPA(73.5%)和 CBZ(61.2%)，但在成人患者中差異無統計學意義(χ2=2.275，P=0.517)。

2.3 停用AEDs的原因 表5顯示，4種AEDs停藥原因差異有統計學意義(χ2=30.91，P=0.009)。癲癇患者主要停藥原因是依從性差，無效是次要的停藥原因，其它停藥原因有皮疹、記憶力差、認知功能下降、睡眠增多、體重增加等。CBZ和VPA的停藥率分別為32.6%、28.0%，其主要原因是依從性差和無效;LTG停藥率最低，其主要原因是依從性差及經濟負擔問題。隨訪發現部分患者停藥是幾種因素相互作用的結果。

對這4種AEDs停藥原因在兒童和成人的差異分別做統計分析顯示:在兒童，差異無統計學意義(χ2=14.910，P=0.458);在成人，差異有統計學意義(χ2=30.397，P=0.002)，停藥原因主要是依從性差和其他。

表1 4種AEDs治療患者一般情況

表2 4種AEDs的臨床療效比較

表3 4種AEDs 2年或2年以上治療保留率比較

表4 兒童與成人患者4種AEDs 2年或2年以上治療保留率比較

表5 4種AEDs停藥原因的比較

3 討論

本研究觀察的4種藥物均為國內目前常用的AEDs，鑒于符合入組標準的奧卡西平(OXC)病例較少，故未將其納入本文分析范圍。根據國際抗癲癇聯盟2006年制定的癲癇治療指南［5］，傳統AEDs治療癲癇GS優先選用VPA，PS優先選用CBZ，而新型AEDs(TPM、LTG)對癲癇PS或GS均有效。由于本研究病例集中于豫北地區，且就診癲癇患者多數來自農村，經濟條件有限，所以選用傳統的 AEDs(CBZ、VPA)較多。本研究發現新型AEDs因不良反應停用的比例明顯低于傳統AEDs，此與國內文獻報道［6～8］“LTG 不良反應較傳統 AEDs少，且可以改善癲癇患者的生活質量和認知功能，減輕癲癇兒童、青少年患者家長的心理負擔”的結論一致。

臨床上選擇AEDs的依據是:(1)癲癇發作的類型或癲癇綜合征的類型;(2)應考慮藥物本身的特點，權衡藥代動力學和不良反應之間的利弊;(3)應考慮患者的個人因素如年齡、性別、身體狀況、疾病狀態及成功使用的可能性;(4)由于癲癇治療是一個長期的過程，所以還應兼顧藥物取得的方便程度及經濟因素等;最終綜合考慮給予患者合理的個體化治療［5］。任何疾病成功的治療都應調和不良反應與療效之間的矛盾，在耐受性和療效間尋找平衡點，通過研究AEDs的長期保留率可以綜合反映患者對某種藥物的認可程度［9］。此外，保留率也包含了個體患者的治療偏好信息，允許患者決定能耐受哪些副作用［10］，也在醫患之間搭建了一個信息平臺，醫生可以通過反饋信息更加準確地選擇適合患者的最佳治療藥物。而癲癇患者的治療還要考慮患者的依從性，如果依從性可能不好則通常不要開始治療，因為斷續服藥可能會出現因突然停藥而引發癲癇持續狀態的危險。因此，治療中避免可能導致患者無法耐受的藥物不良反應顯得尤為重要。

值得關注的是，本研究發現導致停藥的主要原因往往不是藥物本身引起的不良反應，而是癲癇發作控制后，患者在沒有醫生的指導下自行停藥，這與以往文獻報道的主要是因不良反應而停藥的結論不一致。本研究發現用藥后出現頭暈、惡心、睡眠增多等不良反應在癲癇患者中很常見，但這些不良反應遠遠比癲癇發作時的癥狀輕、危險程度低，患者基本可以耐受，無須停藥。這就提醒醫生在診療過程中要宣傳到位，根據患者的文化程度、經濟狀況、心理因素等，有指向性地告訴患者有關藥物的治療方法、可能的不良反應、正規依從性的重要性，以達到癲癇的最佳治療效果。臨床綜合評價藥物療效和不良反應的最佳指標是患者是否持續使用該藥物治療，本研究顯示LTG在4種AEDs中保留率最高，這與上述LTG的優點密不可分，此結果可作為癲癇患者首選單藥治療藥物的一個參考。

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