阿托伐他汀對老年急性冠脈綜合征患者血脂、血清炎癥因子和心腦血管事件的影響

李 斌 張奇峰 (梅州市人民醫院心血管內一科，廣東 梅州 514031)

急性冠脈綜合征(ACS)與冠狀動脈狹窄程度無關，而與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性有關，其破裂脫落后繼發血栓形成也是引起腦血管事件的主要原因。炎癥反應是造成粥樣硬化斑塊不穩定的主要因素，炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)在ACS時顯著增高，冠心病的二級預防中推薦使用他汀類藥物，可抑制冠心病患者炎癥反應，長期使用對改善預后具有顯著效果〔1，2〕。我們采用阿托伐他汀治療老年ACS患者，觀察其血脂、血清炎癥因子水平的變化，并隨訪6個月，觀察其心腦血管事件的發生情況，為臨床治療動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料及入選標準 選擇2010年1月至2011年6月我科治療的ACS的老年患者為研究對象，其中男50例，女30例，所有患者的診斷均參考中華醫學會心血管病學分會《不穩定性心絞痛診斷和治療建議》以及美國心臟病學會/美國心臟病協會(ACC/AHA)的診斷標準。排除近期有急性感染、創傷、手術，或者肝腎功能不全、惡性腫瘤、外周血管疾病、慢性結締組織病的患者。所有患者均同意本次研究，在1個月內未服用藥物降脂治療。隨機將患者分為觀察組和對照組各40例，兩組患者的一般情況無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 兩組患者均實施抗心肌缺血、抗凝等常規治療，包括β受體阻斷劑、硝酸酯類、ACEI類和鈣離子拮抗劑等藥物。觀察組在此基礎上給予口服阿托伐他汀20 mg/d，每晚頓服，治療6個月。

1.3 評價指標 比較兩組患者治療前后血脂的變化，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)，血管炎癥因子包括高敏C反應蛋白(hs-CRP)、TNF-α、白介素 6(IL-6)、內皮素(ET)、一氧化氮(NO)。隨訪6個月，比較兩組患者發生心絞痛、心肌梗死、短暫性腦缺血發作(TIA)、腦卒中等心腦血管事件的情況。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.4 檢測方法 治療前及治療1個月后抽取患者空腹肘靜脈血約3～5 ml，離心后靜置并低溫保存。采血酶法測定TC、TG、HDL-C、LDL-C的水平。hs-CRP采用散射比濁法檢測，試劑盒購自美國杜邦公司;TNF-α采用美國貝克曼酶聯免疫分析法檢測，試劑盒購自武漢博士德生物公司。采用酶聯免疫吸附法測定IL-6，試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司;ET檢測采用放免法，試劑盒購自解放軍總醫院科技開發中心;NO采用比色法，試劑盒購自上海貝西生物科技有限公司;所有操作均嚴格按照試劑盒說明進行。

1.5 統計學處理 SPSS13.0軟件包進行統計學分析，計量資料采用s表示，t檢驗分析，心腦血管事件等計數資料的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平的變化 治療1個月后，觀察組TC、TG、LDL-C均較治療前顯著降低，HDL-C較治療前升高(P＜0.05);對照組治療前后各血脂指標改變不明顯;組間比較發現觀察組血脂改善顯著優于對照組(P＜0.05)。見表2。

2.2 兩組患者治療前后炎性因子的變化 治療1個月后，觀察組及對照組hs-CRP、IL-6、TNF-α、ET均較治療前顯著降低，NO較治療前升高(P＜0.05);組間比較發現，觀察組上述指標的改變較對照組更為明顯(P＜0.05)，提示阿托伐他汀改善患者血管炎癥反應的效果更為明顯。見表3。

表2 兩組患者治療前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

表2 兩組患者治療前后血脂水平(s，mmol/L，n=10)

與治療前比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05，表3同

TC TG LDL-C HDL-C觀察組 治療前組別4.66±0.88 1.74±0.54 3.20±0.65 1.23±0.34治療后2.86±0.6611)2)1.42±0.481)2)2.05±0.7521)2)1.64±0.461)2)對照組 治療前 4.62±0.93 1.68±0.71 3.15±0.74 1.21±0.68治療后4.58±0.90 1.67±0.90 2.97±0.78 1.37±0.55

2.3 兩組患者隨訪期間發生心、腦血管事件的比較 觀察組中每個月至少出現一次心絞痛或TIA的患者分別為5例及4例，6個月中有2例患者出現心肌梗死、1例腦卒中;對照組心絞痛或TIA分別為11例及9例，心肌梗死4例，腦卒中2例;觀察組6個月內發生心腦血管事件顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示阿托伐他汀具有一定的預防心腦血管事件的作用。見表4。

表3 兩組患者治療前后血管炎性因子的變化( s，n=40)

表3 兩組患者治療前后血管炎性因子的變化( s，n=40)

組別 hs-CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(mg/L)ET(pg/ml)NO(μmol/L)觀察組 治療前 17.75±3.23 32.14±0.82 18.24±0.61 81.67±19.12 41.96±12.74治療后 3.77±2.171)2) 9.07±1.011)2) 12.81±0.751)2) 42.81±16.661)2) 69.99±14.091)2)對照組 治療前 18.12±3.85 31.97±0.67 18.05±0.32 79.93±19.57 42.67±12.36治療后 9.75±3.231) 16.55±0.851) 16.23±0.421) 56.79±21.361) 56.46±9.481)

表4 兩組患者隨訪期間發生心、腦血管事件的比較(n=40)

3 討論

ACS和腦卒中是引起我國老年人群致死、致殘的主要病因，其共同特點為血脂異常，包括高 TC、高 LDL、高 TG及低HDL血癥，尤以高TC、LDL水平是引起心、腦血管事件顯著因素〔3〕。他汀類藥物是目前臨床上療效明確的調脂藥，能有效調節體內血脂水平，特別是降低LDL-C。本次研究發現，口服阿托伐他汀一個月后，患者TC、TG、LDL-C均較治療前顯著降低，HDL-C較治療前升高。Corvol等〔4〕學者研究發現他汀類藥物降脂效果最為明顯，長期口服能使腦卒中的危險降低26%。Law等〔5〕學者也證實，他汀類藥物降脂效果顯著，患者體內LDL-C的水平每下降1 mmol/L，其腦卒中的危險度降低10%。

有學者指出粥樣斑塊有易損與穩定兩種狀態，其易損狀態是心腦血管事件的高危因素〔6〕。ACS的病理基礎為冠狀動脈的粥樣硬化斑塊破裂，并在管腔內形成血栓;腦血管事件的病理基礎為頸動脈斑塊破裂，并在腦動脈內形成血栓，因此，粥樣硬化斑塊破裂是心腦血管事件的主要原因，而炎癥反應在斑塊破裂中發揮了重要作用〔1〕。

阿托伐他汀能降低炎癥急性期的hs-CRP水平，國外學者隨機選取17 802例hs-CRP升高(hs-CRP＞2.0 mg/L)的非高脂血癥人群給予他汀類藥物治療，結果表明口服他汀類藥物的患者hs-CRP水平較口服安慰劑的患者下降37%，說明他汀類藥物具有顯著的抗炎作用〔7〕。巨噬細胞在不穩定斑塊的中較為常見，其浸潤程度在斑塊易損中具有調控作用，利用免疫組化等技術測定動脈粥樣斑塊中炎性因子的表達，發現斑塊中的巨噬細胞，動脈血管平滑肌、內皮細胞中都有TNF-α表達，其陽性率為88%〔8〕，提示TNF-α是引起斑塊不穩定的重要炎癥因子。IL-6可直接損傷動脈血管內膜，增強血管內皮與血細胞的黏附性而降低其通透性，增加氧自由基水平，引起炎性介質增多，并通過抑制血栓調節因子蛋白C系統促進凝血過程。本次研究發現，hs-CRP、IL-6、TNF-α在 ACS急性期表達水平較高，隨著病情的緩解其水平下降，但是口服阿托伐他汀的患者的降低幅度更為明顯，提示阿托伐他汀改善患者血管炎癥反應的效果更為明顯。

有學者指出血脂異常在小血管的病變過程中具有重要作用，他汀類藥物可以改善小血管的舒縮功能。在缺血性腦血管疾病中，膽固醇、氧化型LDL引起血管痙攣，內皮舒縮功能受損，與NO通路障礙有關。他汀類藥物作用的多效性，與血管內皮細胞相互作用從而調節微動脈的舒縮功能，內皮素、NO可維持血管彈性，抑制平滑肌細胞增殖，增加內皮細胞數目，恢復其功能〔9〕，我們發現口服阿托伐他汀的患者內皮素及NO水平獲得顯著改善，提示阿托伐他汀不但可調節炎癥因子，還可改善血管彈性，維持粥樣硬化斑塊的穩定。

Amarenco等〔10〕學者對他汀類藥物預防卒中進行Meta分析，發現其使腦卒中危險下降21%，且不增加出血性腦卒中的危險，患有冠心病，動脈粥樣硬化，糖尿病以及高血壓的患者服用他汀類藥物能降低腦卒中的發生，提示他汀類藥物對腦卒中的預防作用。SPARCL研究〔11〕中發現他汀類藥物對腦卒中/TIA的二級預防作用效果顯著，本次研究與之相符，口服阿托伐他汀6個月的患者，其心腦血管事件的發生率顯著低于對照組。雖然阿托伐他汀的臨床效果顯著，但在老年患者治療中應注意避免嚴重的副作用，定期檢查肝功能及肌酸磷酸激酶(CPK)〔12〕，本次研究中均未使用大劑量治療，故無患者出現彌漫性肌痛、肝功能嚴重受損等情況，臨床使用較為安全。

1 他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA的中國專家建議組.他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA的中國專家共識(更新)〔J〕.中華內科雜志，2008;47(10):873-5.

2 劉 玲，趙水平，李全忠，等.心血管事件高危患者高敏 C反應蛋白濃度變化及氟伐他汀干預的影響〔J〕.中華心血管病雜志，2004;32(7):603.

3 趙水平.降膽固醇防治心腦血管疾病的現狀〔J〕.中華內科雜志，2007;46(2):168-9.

4 Corvol JC，Bouzamondo A，Sirol M，et al.Differential effects of lipid-lowering therapies on stroke prevention:a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Arch Intern Med，2003;163(6):669-76.

5 Law MR，Wald NJ，Monis JK，et al.Value of low does combination treatment with blood pressure lowering drugs:analysis of 354 randomized trials〔J〕.BMJ，2003;326(7404):1427.

6 張麗霞，丁林茹.辛伐他汀分散片與血脂康對頸動脈內膜中層厚度影響的臨床療效研究〔J〕.中國藥物與臨床，2009;12(9):1215-6.

7 Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein〔J〕.N Engl J Med，2008;359(21):2195-207.

8 李建華，張惠芳，劉 敏，等.早期辛伐他汀治療對急性腦梗死患者血脂和炎癥反應標志物C-反應蛋白濃度的影響〔J〕.北京醫學，2006;28(6):354-6.

9 李焰生.他汀類藥物與缺血性卒中的二級預防〔J〕.中華內科雜志，2007;46(4):342-3.

10 Amarenco P，Labreuche J，Lavallée P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis:systematic review and up-to-date meta-analysis〔J〕.Stroke，2004;35(12):2902-9.

11 The SPARCL Investigators.Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Study〔J〕.Cerebrovasc Dis，2003;16:389-95.

12 呂玉紅，李 然.高齡老年人應用他汀類藥物的療效及安全性觀察〔J〕.河北醫藥，2010;5(20):556.