長效GnRH-a黃體中期降調節結合HMG促排卵對卵巢子宮內膜異位囊腫患者IVF-ET妊娠結局的影響

盧 娜，郭藝紅，蘇迎春

鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心 鄭州 450052

卵巢子宮內膜異位囊腫是子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)的常見類型，50%的患者合并有不孕癥[1]。體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)技術已成為EMs不孕患者的重要治療手段之一，然而不同方式治療卵巢子宮內膜異位囊腫的效果及不同促排卵方案對IVF-ET妊娠結局的影響尚有爭議。卵巢型EMs患者常因卵巢儲備能力下降、卵巢反應性降低，應用短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調節行IVF-ET治療時促性腺激素(Gn)用量大，受精率、妊娠率低[2]。傳統的超長方案于月經第2天應用長效GnRH-a降調節，能抑制異位囊腫再生長，提高體外受精臨床妊娠率，但Gn用量大，且不能很好地抑制黃體期卵泡發育。手術治療能最大限度清除異位病灶，但不同程度影響術后卵巢功能；經陰道超聲引導下囊腫穿刺術操作簡便，能消除可見的異位囊腫并最大限度保存卵巢功能。該中心針對卵巢子宮內膜異位囊腫不孕患者的病理生理特點，使用長效GnRH-a黃體中期降調節結合人絕經期促性腺激素(HMG)促排卵，同時行陰道超聲引導卵巢異位囊腫穿刺術，與短效GnRH-a黃體中期降調節結合重組人促卵泡素促排卵對比，治療效果好，報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2009年6月至2011年6月在鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心臨床診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫行IVF-ET治療的230例患者為研究對象。采用長效GnRH-a黃體中期降調節結合HMG治療98例(研究組)，患者年齡24～43(31.19±3.98)歲；短效GnRH-a黃體中期降調節方案結合重組人促卵泡素治療132例(對照組)，患者年齡23～42(31.08±4.36)歲。所有患者對該研究均知情同意。

1.2治療方法

1.2.1 長效GnRH-a黃體中期降調節方案 研究組于月經周期的黃體中期(月經周期19～22 d)肌內注射長效GnRH-a 3.75 mg(達菲林，3.75 mg/支)，月經干凈后行B超檢查，若發現卵巢有異位囊腫存在行陰道超聲引導穿刺術，并將抽出的囊腫液送病理學檢查。28 d后再肌內注射3.75 mg，并行超聲檢測，若卵巢異位囊腫仍存在，再次穿刺，16 d后檢查，卵巢異位囊腫仍存在進行第3次穿刺。降調達標后應用HMG(麗珠公司，75 IU/支)促排卵。原則上降調標準為卵泡直徑≤5 mm、子宮內膜厚度≤5 mm、FSH<5 IU/L、LH<5 IU/L、E2<50 ng/L、P<1 ng/L。

1.2.2 短效GnRH-a黃體中期降調節方案 對照組于月經周期的黃體中期應用短效GnRH-a(達必佳/達菲林，0.1 mg/支)0.1 mg/d 降調節14 d，后改為0.05 mg/d，用至注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)日。月經干凈后行B超檢查發現卵巢有異位囊腫，則行陰道超聲引導穿刺術，注射第14天行B超及激素檢查，卵巢異位囊腫仍存在行第2次穿刺，降調達標后給予重組人促卵泡素(75 IU/支)促排卵。

1.2.3 卵子獲取及 IVF-ET 超排卵過程中根據經陰道超聲監測到的卵泡大小、數量及內分泌水平調整藥物用量，主導卵泡≥20 mm時當晚注射國產HCG 2 000 IU及進口重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤)250 μg, 36 ～37 h后經陰道超聲引導下取卵。 IVF-ET及黃體支持方法詳見該中心常規方法[3]。2組患者均于胚胎移植(ET)日采用陰道超聲測量距宮底1 cm處子宮內膜的厚度。

1.3囊腫測量及陰道超聲引導異位囊腫穿刺術2組均于應用GnRH-a前常規陰道超聲檢查，選取囊腫最大平面測量長徑、橫徑，反復測量3次。手術方法：術前排空膀胱。常規消毒后，行陰道超聲引導，負壓200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)下采用雙腔取卵針(COOK公司)穿刺囊腫，穿刺時無需麻醉。若囊腫液稀薄，在負壓200 mmHg下抽吸，若囊腫液黏稠不易抽出，可將壓力逐漸升至最大500 mmHg，向囊內注入生理鹽水反復沖洗，直至囊腫液抽取干凈。術后常規口服抗生素3～5 d，適當休息。所有囊腫液送病理檢查。

1.4妊娠結局判定IVF-ET后第14、18天查血清β-HCG滴度陽性者(>5 IU/L)為生化妊娠；移植后35 d經腹部彩超檢查見孕囊者為臨床妊娠。

1.5血清激素水平的測定促排卵過程中采用德國Cobas E601分析儀采用電化學發光法測定患者血清基礎FSH、LH、E2，啟動日FSH、LH、E2，注射HCG日LH、E2、P水平。

1.6統計學處理應用SPSS 17.0對數據進行分析，2組患者的臨床資料、促排卵過程中激素水平及獲卵數的比較采用兩獨立樣本t檢驗，妊娠結局的比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者的臨床資料見表1。

表1 2組患者臨床資料的比較

2.2 2組患者卵巢異位囊腫穿刺結果研究組98例患者共116個囊腫(雙側囊腫18例)，超聲引導下經1～3次穿刺，Gn啟動日囊腫完全消失。對照組132例138個囊腫(雙側囊腫6例)，48個囊腫行2次穿刺，囊腫完全消失，但90個囊腫穿刺后仍存在，直徑縮小。

2.3 2組患者促排卵過程中激素水平及獲卵數比較見表2。

表2 2組患者促排卵過程中激素水平及獲卵數的比較

2.4 2組患者妊娠結局研究組優質胚胎率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率明顯高于對照組。見表3。

表3 2組患者IVF-ET妊娠結局的比較 %

*校正χ2檢驗。

3 討論

卵巢子宮內膜異位囊腫是育齡期婦女常見的卵巢疾病，常因盆腔粘連及卵巢功能損害導致不孕[4]。研究[5]表明，卵巢異位囊腫的持續存在使卵泡液內環境改變，顆粒細胞凋亡增加，干擾卵子正常發育。卵巢型EMs患者卵泡液中單核/巨噬細胞數量增加，干擾細胞分裂，造成卵母細胞質量下降，體外受精時Gn的用量增加，而獲卵數和優質胚胎數減少[6-7]。手術治療能最大限度地清除異位病灶，但是由于卵巢子宮內膜異位囊腫本身的特點，囊腫剝除后卵巢皮質丟失，體積縮小，周圍組織粘連影響卵巢血供，從而影響卵巢功能[8]，術后接受體外受精治療卵巢反應性差，獲卵數減少[9]。研究[10]表明，即使容易剔除的囊腫壁也殘留有正常卵巢組織及始基卵泡。陰道超聲引導穿刺術治療卵巢異位囊腫，創傷小，能避免傳統手術對正常卵巢組織的損傷，防止術后盆腔粘連和卵巢血供的影響。Dicker等[11]研究發現對于卵巢型EMs的患者經超聲穿刺治療可以提高卵巢的反應性，并可改善卵母細胞的質量。張瑜等[12]研究報道囊腫穿刺可獲得更多成熟卵泡。作者的研究結果表明：研究組囊腫完全消失；對照組部分囊腫仍持續存在。研究組注射HCG日E2水平明顯高于對照組，Gn啟動日LH、注射HCG日P水平明顯低于對照組。長效GnRH-a黃體中期降調節聯合陰道超聲引導卵巢異位囊腫穿刺術對異位囊腫治療效果佳。推測可能是于月經干凈時行經陰道超聲引導穿刺術，預防月經來潮使異位囊腫再生長；防止盆腔粘連，避免手術操作對卵巢功能的損害。同時應用長效GnRH-a，達到充分的垂體降調節，不能維持正常月經來潮，抑制卵巢異位囊腫生長并使其萎縮，殘余病灶完全消除，改善了卵巢局部內環境，使成熟卵泡數明顯提高。

EMs降低卵巢儲備能力，改變卵巢微環境，影響卵子的發育、胚胎質量及內膜容受性，常規的促排卵方案卵巢反應差，妊娠率降低[13]。長效GnRH-a是目前公認的治療EMs最有效藥物，其對垂體產生的降調節作用，使卵巢分泌的性激素顯著下降，出現閉經，使異位內膜萎縮退化，減輕異位病灶對卵泡發育的炎性刺激，改善內環境及內膜容受性[14]。應用長效GnRH-a后較長時間的閉經可使子宮內膜中對胚胎種植十分重要的胞飲突數量增多，增強作為子宮內膜容受性標志的子宮內膜αvβ3整合素的表達，降低腹腔中對胚胎產生毒性作用的白細胞介素-1和腫瘤壞死因子的濃度，有利于胚胎著床[15]。研究[16]表明，EMs使用3～6個月GnRH-a治療后超排卵能有效抑制垂體性腺軸，可提高獲卵數、受精率、臨床妊娠率和胚胎植入率。傳統手術治療卵巢子宮內膜異位囊腫損害卵巢功能，使月經周期縮短，卵泡于黃體期提前發育。在黃體中期注射長效GnRH-a行垂體降調節不僅可以有效抑制內分泌水平及黃體期卵泡發育，使卵泡發育處于同一水平，而且使用HMG促排卵并不增加Gn的使用時間及用量，是一種節約費用且成功率高的促排卵方案[14]。作者采用長效GnRH-a黃體中期降調節結合HMG治療卵巢子宮內膜異位囊腫不孕，結果表明研究組Gn啟動日LH、注射HCG日P水平明顯低于對照組，ET日內膜厚度明顯高于對照組；優質胚胎率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率明顯高于對照組，達到良好的降調節效果和妊娠結局。推測可能因為在黃體中期肌內注射長效GnRH-a 2個周期，達到充分的垂體降調節，穩定內分泌的同時避免垂體過度抑制，有效抑制黃體期卵泡發育及早發LH峰，使卵泡發育處于同一水平，防止卵泡黃素化，同時卵巢異位囊腫穿刺術去除了卵巢局部有害因子，提高了卵子質量，改善了內膜的容受性。促排卵過程中，由于垂體的充分抑制，LH濃度控制在合適的范圍內才能保證卵泡的正常發育，顆粒細胞的增殖和成熟，使卵子發育成熟，從而提高妊娠率。研究[16]發現超長方案超排卵啟動日血清LH水平過低將增加IVF-ET治療中Gn用量，降低胚胎植入率。因此，作者改良了超長方案，應用長效GnRH-a降調解和HMG促排卵。HMG中FSH及LH各75 IU，FSH促進卵泡發育，LH對于維持血LH濃度有重要作用，從而保障改良超長方案中卵泡發育更具有同步性，而且LH可直接作用于子宮內膜受體，支持內膜發育，影響內膜上E2和P受體的表達，改善了內膜容受性，提高了種植率及臨床妊娠率。

綜上所述，長效GnRH-a黃體中期降調節結合HMG促排卵治療卵巢子宮內膜異位囊腫引起的不孕效果良好，妊娠結局良好。

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