心血管疾病病死率與血清25－羥基維生素D濃度相關(guān)性研究

劉隆健，魏敏，陳明，Shelley R Hankins，Ana E.Nù?ez，Robert A Watson，Perry J Weinstock，Craig J.Newschaffer，Howard J Eisen，鄒強，楊書，陳衛(wèi)中

（1.德雷塞爾大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，賓夕法尼亞州 費城19102，美國；2.成都醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系，成都610083；3.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院；4.德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院，賓夕法尼亞州 費城19102，美國；5.費城Abington Memorial醫(yī)院，賓夕法尼亞州 費城19001；6.Cooper大學(xué)醫(yī)院，新澤西州Camden，08103）

目前，心衰已成為嚴(yán)重的公共健康問題［1，2］。美國大約有600萬心衰患者，導(dǎo)致每年約30萬人死亡［1］，且每年有超過6.7萬的35歲以上成人被新確診為心衰。已有大量的營養(yǎng)因素與心肌疾病的相關(guān)性研究，而近10年迅速累積的流行病學(xué)證據(jù)［2］表明維生素D濃度與心血管疾病、糖尿病以及癌癥的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，但維生素D缺乏或不足對心衰和各種心血管病發(fā)病率和病死率的長期影響缺乏前瞻性研究。本項目前瞻性研究35歲以上人群血清25－羥基維生素D［25（OH）D］濃度與心衰病死率、心血管病死亡率以及過早病死率之間的關(guān)聯(lián)。

1 方法

1.1 調(diào)查方法

本研究使用美國第3次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANESⅢ1988～1994年）結(jié)果作為基線測量數(shù)據(jù)，使用NHANESⅢ病死率相關(guān)資料（2000年）作為隨訪結(jié)局。NHANESⅢ通過訪談、體檢和血樣分析收集了年齡≥2個月的美國公民的健康和營養(yǎng)狀況信息：體檢前對家庭進(jìn)行訪談，收集人口學(xué)特征、醫(yī)療史和健康相關(guān)行為數(shù)據(jù)；體檢和血樣采集在流動檢查中心進(jìn)行，為減少血樣溶血保證血樣的質(zhì)量，要求調(diào)查對象早晨在12h之前、下午或晚上在6h之前禁食，所有醫(yī)生經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化實驗程序培訓(xùn)；血清25（OH）D水平測定使用放射免疫試劑盒（DiaSorin Inc，Stillwater，Minnesota）。死亡通過美國國家死亡索引認(rèn)定，國家死亡索引記錄了1988～1994年間被調(diào)查對象的生存狀態(tài)和死因（2000年12月31日前），據(jù)此可以對觀察對象隨訪結(jié)果進(jìn)行縱向分析。NHANESⅢ及相關(guān)死亡數(shù)據(jù)由美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心生命統(tǒng)計部處理。

NHANESⅢ調(diào)查由美國疾病預(yù)防和控制中心的衛(wèi)生統(tǒng)計中心建立的評審委員會批準(zhǔn)。本研究數(shù)據(jù)［3］從全國衛(wèi)生統(tǒng)計中心獲得，以確保個體信息的安全、可靠和詳細(xì)。觀察對象包括35歲以上個體13 131人（男性6 130名，女性7 001名），＜35歲人群因心血管疾病患病率和病死率太低故未納入研究［3］。

研究中，我們采用臨床實踐中普遍接受的臨界點將血清25（OH）D水平分為3組：1）血清25（OH）D缺乏（濃度＜20ng／mL）；2）血清25（OH）D不足（濃度20～29ng／mL）；3）血清25（OH）D正常（濃度≥30ng／mL）［4，5］。

研究結(jié)果中的死亡：1）心衰死亡（心衰診斷按國際疾病分類第10版，編碼I50）；2）所有形式心血管疾病死亡（診斷按國際疾病分類第10版，編碼I20到I69）；3）所有原因死亡。隨訪時間從基線訪談開始到隨訪結(jié)束（2000年12月31日），如果觀察對象在研究結(jié)束前已經(jīng)死亡，則隨訪時間為基線到該個體死亡時間。由于美國20世紀(jì)80年代到20世紀(jì)90年代研究期間的期望壽命約為75年［6］，過早死亡定義為75歲以前死亡。

1.2 分析方法

血清25（OH）D濃度導(dǎo)致心衰死亡、心血管疾病死亡以及各種原因早死的風(fēng)險，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型估計相對風(fēng)險（RR）和95%的置信區(qū)間（95%CI）。分析中，隨訪時間（年）和生存狀態(tài)（生或死）為因變量，血清25（OH）D濃度和協(xié)變量為自變量。

為控制潛在的混雜因素，用Cox模型進(jìn)行多因素分析，模型1調(diào)整年齡（歲）、性別（男性與女性）和種族（白人、非裔美國人和西班牙裔）；模型2校正協(xié)變量，在模型1基礎(chǔ)上加婚姻狀況（已婚與未婚）、教育程度（編碼0、1和2表示高中以上、高中和低于高中）、吸煙狀態(tài)（目前吸煙者和非吸煙者）、飲酒（飲，不飲）、身體活動（較同年齡組減少，相同，或多）、體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2）和糖尿病（有與沒有）。用風(fēng)險函數(shù)度量死亡風(fēng)險，風(fēng)險函數(shù)值越大，隨訪期間病死率越高）。血清25（OH）D不同水平人群各種原因早死和心衰死亡生存過程，采用Kaplan－Meier曲線進(jìn)行了描述。

1.3 統(tǒng)計分析

所有統(tǒng)計分析采用SAS 9.1完成。考慮到NHANESⅢ復(fù)雜的調(diào)查設(shè)計采用多階段抽樣調(diào)查分析。Cox比例風(fēng)險假定用生存曲線的log［－logS（t）］圖和Schoenfeld殘差判斷［7］，所有數(shù)據(jù)分析以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

平均隨訪期8年（0～12年），13 131人中有3 266在隨訪期間死亡，其中44.4%死于心血管疾病，21.4%死于癌癥，3.1%死于心衰（n＝101）。早死（n＝1 066）中，34.2%為心血管疾病，30.1%為癌癥，1.0%為心衰。

35歲以上個體中，血清25（OH）D缺乏（＜20 ng／mL）與正常（≥30ng／mL）相比，死于心衰和心血管疾病的風(fēng)險更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

75歲以下的子樣本分析發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D缺乏早死風(fēng)險較高。血清25（OH）D缺乏和不足者分別與血清25（OH）D正常相比，多變量調(diào)整后的過早死亡比例風(fēng)險RR 為1.11（95%CI：0.93～1.33）和1.40（95%CI：1.17～1.68）（見表1）。

表1 25（OH）D不足與35歲以上疾病死亡和75歲以下死亡關(guān)聯(lián)的RR值（95%CI）

圖1 血清25（OH）D濃度與過早死亡和心衰死亡的關(guān)系

血清25（OH）D水平＜20ng／mL與20～29 ng／mL和≥30ng／mL相比，過早死亡的累積風(fēng)險更高。血清25（OH）D水平＜20ng／mL和20～29 ng／mL與≥30ng／mL相比，心衰死亡的累積風(fēng)險更高（見圖1）。

3 討論

本研究的主要結(jié)果表明，血清25（OH）D濃度低與35歲以上人群心衰死亡和心血管疾病死亡的風(fēng)險增加相關(guān)，與35～74歲人群所有原因早死的風(fēng)險增加也相關(guān)。總體而言，血清25（OH）D水平＜20ng／mL比≥20ng／mL的死亡風(fēng)險要高。血清25（OH）D水平＜20ng／mL比20～29ng／mL死于心衰的風(fēng)險高。這些結(jié)果提供了低血清25（OH）D水平與心衰死亡、心血管疾病死亡和過早死亡之間關(guān)聯(lián)的新證據(jù)。

我們已報道血清25（OH）D水平降低與心血管疾病風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)性［4］。然而，也有研究觀察到血清25（OH）D水平與心血管疾病間沒有關(guān)聯(lián)。例如，Mursu等［7］的研究中使用愛荷華州婦女的健康數(shù)據(jù)，觀察到膳食維生素D與婦女總病死率和心血管病死率之間的相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義。沒有關(guān)聯(lián)的原因可能是血清維生素D的水平是根據(jù)膳食估計而來，數(shù)據(jù)可能不準(zhǔn)確；或者是女性激素替代療法帶來的混雜效應(yīng)，某些人服用補充劑，補充量是否充足不太清楚。本研究首次尋找25（OH）D不足與死亡風(fēng)險的相關(guān)性。

本研究具有以下特點：1）使用的數(shù)據(jù)來自NHANESⅢ提供的具有全國代表性的美國居民樣本，研究設(shè)計和調(diào)查過程采用標(biāo)準(zhǔn)化的由全國疾病控制和預(yù)防中心支持的方案，基線測量和死亡原因確定使用規(guī)范的國家死亡索引；2）前瞻性的分析方法能夠檢驗基線血清25（OH）D濃度與死亡風(fēng)險間潛在的因果效應(yīng)；3）擴(kuò)展了以前的關(guān)于血清25（OH）D濃度與心衰間聯(lián)系的研究，是第1個用全國有代表性的數(shù)據(jù)分析75歲以下人群血清25（OH）D濃度和過早死亡風(fēng)險間聯(lián)系的研究。

然而，本研究也存有一些局限性：NHANESⅢ不包括住院病人，這可能低估血清25（OH）D水平與病死率之間的關(guān)聯(lián)性，因為病情較重的患者可能在調(diào)查前住院或死亡；測量的血清25（OH）D在隨訪期間可能會發(fā)生變化，對死亡風(fēng)險有不同的的影響；心衰死亡的樣本含量較小，限制了我們在多變量分析中只包含少數(shù)的協(xié)變量；此外，如果冠心病是第1診斷疾病，心衰死亡可能被記錄為其他疾病如冠心病死亡，心衰的死亡人數(shù)可能會被低估。因而，需要進(jìn)一步研究血清25（OH）D水平與其他合并癥的關(guān)系。

［1］Lloyd－Jones D，Adams R，Carnethon M，et al.Heart disease and stroke statistics：2009update a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation，2009，119（3）：480－486.

［2］Liu L，Nettleton JA，Bertoni AG，et al.Dietary pattern，the metabolic syndrome，and left ventricular mass and systolic function：the multi－ethnic study of atherosclerosis［J］.The American Journal of Clinical Nutrition，2009，90（2）：362－368.

［3］Centers for Disease Control and Prevention，National Center for Health Statistics.1988－1994National Health and Nutrition Examination Survey Data［EB／OL］.http：／／www.cdc.gov／nchs／surveys.html，2010－04－16／2013－04／07.

［4］Holick MF.Vitamin D status：measurement，interpretation，and clinical application［J］.Annals of Epidemiology，2009，19（2）：73－78.

［5］Shrestha LB.Life expectancy in the United States［EB／OL］.http：／／www.aging.senate.gov／crs／aging1.pdf，2006－08－16／2013－04－07.

［6］SAS Institute.SAS／STAT User＇s Guide，Version 9.1［M］.Cary，NC：SAS Institute，2005：3884.

［7］Mursu J，Robien K，Harnack LJ，et al.Dietary supplements and mortality rate in older women：the Iowa women＇s health study［J］.Archives of Internal Medicine，2011，171（18）：1625－1633.