膳食模式與動脈粥樣硬化關系的多種族研究

劉隆健，孔翔瑜 ，Jennifer A.Nettleton，Alain G.Bertoni ，David Bluemke，Jo?o A.Lima，Moyses Szklo，鄒強，楊書，李茂全，陳建

（1.德雷塞爾大學公共衛生學院，費城 19102，美國2.成都醫學院公共衛生系，成都 610083；3.University of Texas Health Sciences Center，Houston，TX；4.Wake Forest University Health Sciences，Winston－Salem，NC；5.the National Institutes of Health／Clinical Center，Bethesda，MD；6.Johns Hopkins University，Baltimore，United States.）

超過500萬美國人患有心力衰竭，每年新發病例55.5萬，每年約30萬人死于心衰［1］。過去20年里心力衰竭的發病率和患病率持續增長，部分原因是冠心病人生存率提高和老年人口增加。美國的住院病例［1－3］中，心衰是首位死因。識別可以控制的危險因素（如飲食）對于降低美國心衰患者的健康相關花費非常重要［1］。盡管已有研究［4］表明飲食因素可影響心衰的發生和進展，但對于兩者之間的關系尚無定論。

無癥狀性左室收縮功能紊亂（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）是心衰的高危因素。既往的研究表明食物缺乏或營養不良（維生素D缺乏癥以及維生素B6、B12缺乏［5］）與心衰和LVSD之間有顯著聯系。然而，人們對食物的的攝入并非單一的，多種食物的混合效應可能與單一食物產生的效應不同。

傳統的營養流行病學研究方法通常僅對單一食物或營養素與健康結局之間的關系進行分析，近年來的研究廣泛采用了膳食模式研究方法。在這些流行病學研究中應用較多的是主成分分析（principal component analysis，PCA）和因子分析［6，7］。這兩種分析方法數學基礎非常相似，把膳食中攝入的多種食物的相關矩陣考慮在內，這兩種方法構造了一個線性函數，能夠突出進入PCA的各個食物因子對不同變量的影響程度。PCA和因子分析法構建的膳食模式反映了研究人群的食品攝入模式。最近霍夫曼等［8］建議用降秩回歸（reduced rank regression，RRR）方法構建膳食模式。與常用的PCA和因子分析法相比，RRR方法構建了一個食譜（膳食模式）的線性組合，它可以最大程度地解釋各因子對調查者指定的中間因變量（疾病的中間危險因素）的影響程度。因此，這種技術可用來檢驗膳食與疾病結局之間作用路徑的假設［8，9］。本研究采用RRR方法來檢驗膳食模式、代謝綜合征與LVSD之間的關系。

糖尿病是心力衰竭最重要的危險因素之一。一些研究［10，11］已經表明，血紅蛋白（A1C）增高1%，患心力衰竭的危險會增加15%。有研究［12，13］提出糖尿病導致心衰發病危險增加的原因，可能是通過LVSD介導的。基于這種假說，我們采用RRR法構建能最大程度地解釋代謝綜合征各組分（腰圍、收縮壓、舒張壓、血脂、血糖、低血清HDL膽固醇增高）變異的膳食模式，檢驗RRR膳食模式與LVSD間的聯系，并借此提出膳食模式與LVSD之間有顯著統計學意義的假說。

1 受試者和方法

1.1 受試者

數據來源于多種族動脈粥樣硬化研究（multiethnic study of atherosclerosis，MESA）。關 于MESA的細節描述參見Bild等［14］報道。即MESA旨在調查亞臨床心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的患病率、相關因素和進展。2000年6～8月，6 814例年齡在45～84歲之間的白人、黑人、西班牙人和中國人的男女患者納入研究。這些患者來自美國的6個社區：巴爾的摩市和巴爾的摩郡、芝加哥、福賽斯縣、洛杉磯縣、北曼哈頓和布朗克斯區、圣保羅。納入醫生診斷未患心血管疾病（心臟病、心絞痛、心力衰竭、中風、現行房顫）的受試者。排除健康狀況極其不佳、不能長期參與試驗者，包括正在接受抗癌治療的患者、孕婦、居住在私人療養院者［14］。MESA研究經過各分中心學會審查委員會和德雷塞爾大學學會審查委員會的批準。

在6 814例受試者中，有5 004例（73%）做過心臟磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描，并對左室功能做了詳盡檢查。在這5 004例參試者中，有4 601（92%）例用食物頻次調查表（food－frequency questionnaire，FFQ）完成了膳食評估，也完成了實驗室檢查。目前的橫斷面分析基于這4 601例參試者（男性2 185例，女性2 416例）的資料。

1.2 左室結構和功能評估

MESA中，基線資料評估16d后，測試者對受試者進行了心臟MRI掃描；到基線資料評估后第11周95%的患者完成了MRI掃描，MRI掃描的劑量同前面研究描述一致［15］。所有成像均采用先前／后來4元素相控陣表面線圈、心電圖門和肱動脈血壓監測。成像由左室快速梯度回波電影圖像組成，時間分辨率＜50ms。功能參數和質量由測體積的影像來決定。由經過培訓的人員采用MASS軟件（荷蘭萊頓Medis 4.2版本）盲法測量LV質量、舒張末期和收縮末期容積。心搏量用舒張末期容積減去收縮末期容積來計算，左室射血分數用（心搏量／舒張末期容積）×100換算。通過計算組內相關系數（Interclass Correlation Coefficient，ICC），0.95的ICC可靠性估計意味著總變異中有5%可歸因于讀片者的誤差。左室質量的ICC為0.97（95%CI：0.96～0.98），舒張末期容積為0.98（95%CI：0.97～0.99），收縮末期容積為0.95（95%CI：0.93～0.96）。本次研究中，用體表面積（BSA，單位為m2）來計算左室重量和心搏量，公式如下：0.20247×身高（m）0.725×體質量（kg）0.425［15］。

1.3 飲食評估

每個受試者都完成了包含120個條目的自填式FFQ。FFQ的設置采用統一格式［16］，適用于非西班牙裔白人、非洲裔的美國人、西班牙人，具體參照胰島素抵抗與動脈粥樣硬化（IRAS）研究［17］。參試者記錄食用份量（小、中、大）和對每一種具體飲料與食品的消費頻次。有9個頻次可選，食物從“很少或從無”一直到最大值“每天2次或以上”，飲料的最大值則為“每天6次及以上”。每天各條目的攝入量用報告頻次和食用份量（小份按0.5，中份按1.0，大份按1.5來計算）的乘積來計算，并進一步分為47個食物組類別［9，18］。

1.4 對非飲食暴露的評估

受試者的基礎資料包括年齡、性別、人種、受教育程度、生活習慣（包括是否吸煙、飲酒、體育運動等），采用自填式問卷和面訪問卷相結合的方式收集。靜坐血壓用Dinamap模型脯氨酸100自動示波器測量3次，后2次測量結果的均值納入分析。BMI（用kg表示的體質量除以用m2表示的身高平方）用精確到0.5kg的體質量值和精確到0.1cm的身高值來計算。腰圍則由肚臍處來測量并精確到厘米。共測量3次，后2次測量的均值用于分析［14］。

空腹血樣采用標準程序來抽取、處理和儲存。由費爾圍大學醫學中心的合作研究臨床實驗室進行總膽、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰島素的測定。脂類檢測采用Roche COBAS FARA離心分析器來完成。低密度脂蛋白膽固醇由甘油三酯＜400mg／dL的血漿標本計算，用Friedewald等［19］的公式。血糖經干片式生化分析儀，用薄膜加工葡萄糖氧化酶分光光度法反射比率來測定。血清甘油三酯和空腹血糖因偏態分布，故在統計分析時作對數變換。胰島素拮抗（Insulin Resistance，IR）也作為多元分析的一個協變量來研究，IR采用內穩態模型IR（空腹胰島素濃度×空腹血糖濃度）來估計［20］。

1.5 評估代謝綜合征

代謝綜合征的判定原則標準有好幾個［21］。采用美國心臟學會／國家心、肺和血液研究所標準，代謝綜合征界定為滿足以下三條：1）腰圍增加（男性≥102cm，女性≥88cm）；2）甘油三酯增高（≥150 mg／dL）；3）HDL降低（男性＜40mg／dL，女性＜50 mg／dL）；4）收縮壓或舒張壓升高（≥130／85mm Hg）；5）空腹血糖升高（≥100mg／dL）。

1.6 統計分析

采用RRR構建膳食模式［8］。在RRR模型中，代謝綜合征的5個組成部分（連續變量）作為因變量（Yi）同時納入模型，47個食物組（Xi）作為自變量。數學模型可表示為Yi＝α＋β＋Xi＋ζ，其中ζ代表隨機誤差。RRR模型構建了一個關于預測因子（也即食譜組合）的函數，可最大程度地反應因變量的變化程度。為簡單明了，我們只用最主要的膳食模式RRR來進行分析，因為它已經反應了最大部分代謝綜合征組分的變化程度。每個病人的主要RRR膳食模式得分采用47種食譜的加權總和算出，每種食譜根據各自的因子負荷值進行加權［9］。通過計算RRR得分與食譜組合之間的Pearson相關系數，描述膳食模式。

本研究分析了相對于RRR膳食模式得分的受試者特征。分類變量采用χ2檢驗，連續變量采用方差分析，直線相關趨勢采用線性回歸分析。

最后，采用多元線性回歸分析來評價RRR膳食模式與左室功能之間的聯系，對年齡、性別、人種（模型1）和受教育程度（高中以下、高中、大學及以上）、吸煙狀態（不吸、曾經吸過、現正吸）、是否飲酒（不飲、以前曾飲、現正飲）、總閑暇時活動量（代謝等價任務數／分鐘或周）、研究地點（模型2）進行了調整。為了探測膳食模式與左室質量、功能間的聯系是否由代謝綜合征組分介導，我們對單個以及所有代謝綜合征組分進行了校正。我們還排除掉那些攝入胰島素或接受降糖藥治療的糖尿病人（n＝416），以考察結果的靈敏性，因為他們相比未攝入這些藥物的人來說左心功能較差；但是，由于無糖尿病患者得出的結果與從總樣本得出的結果無差別，所以我們僅給出總樣本的結果。所有的數據分析采用SAS 9.1版本完成的，統計學檢驗水準取雙側0.05。

2 結果

在4 601例納入研究的受試者中，種族結構為40%白人，24%黑人，14%華人，22%西班牙人；平均年齡是白人（62.6±10.2）歲，黑人（62.5±9.9）歲，華人（62.3±10.3）歲，西班牙人（61.0±10.2）歲；女性占白人比例為53%，黑人56%，華人52%，西班牙人49%。主要RRR模式得分解釋了5.3%的食物組合攝入變異和2.8%的響應變量變異，有腰圍、血清甘油三酯、血糖、HDL和血壓（收縮壓和舒張壓）。

2.1 5種膳食模式的受試者特征

盡管5種膳食模式得分的受試者在不同性別、人種、受教育程度、吸煙與否等特征方面差異有統計學意義（見表1），不同膳食模式得分與代謝綜合征之間有等級關系（趨勢性檢驗P＜0.001）；膳食模式得分越高的受試者，血液學指標和左室功能越差。膳食模式得分與左室質量／（體表面積計算）、心搏量和左室射血分數存在統計學上的線性趨勢（P＜0.01）。

2.2 膳食模式與食譜組合

對年齡、性別、人種進行調整后的相關分析結果見表2。數據顯示RRR膳食模式得分與高血糖指數食物（精粉面包／意大利面、白薯、甜面包）、脂含量高的肉類、奶酪、加工食品（油炸土豆、含鹽快餐、比薩和冰淇淋）之間有顯著的正相關關系，與蔬菜、大豆、水果、綠茶紅茶、低脂奶甜點、種子和魚肉的攝入量則呈負相關關系。總體來說，高血糖指數、高脂含量的食物與RRR膳食模式得分之間呈正相關關系，低脂飲食與膳食模式得分之間呈負相關關系。RRR膳食模式得分還與代謝綜合征的主要成分（也就是腰圍、甘油三酯、血糖、高密度脂蛋白膽固醇和收縮壓）之間有顯著的相關性，盡管RRR得分與收縮壓、舒張壓之間的相關性稍弱。

表1 5種膳食模式參試者特征與心搏指數：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

表2 RRR膳食模式得分與食譜、穩態模型胰島素抵抗指數、代謝綜合征成分之間的偏度系數：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

2.3 膳食模式、左室質量和收縮功能

左室質量和功能指數與RRR膳食模式得分（當作連續變量）間的調整相關性見表3。模型2指出，若RRR膳食模式得分增加1個單位，那么左室質量／體表面積就會相對應地增加0.32g／m2，心搏量減少0.43mL／m2，左室射血分數減少0.21%。

對單個代謝綜合癥組分調整后，腰圍對膳食模式與左室質量指數之間的相關性具有最重要的影響（像用模型2比較的一樣，用回歸系數的變化來評估）。對代謝綜合征的所有5個組分均調整后（模型3），膳食模式與左室質量、心搏量間的相關性強度大大減弱。左室質量／體表面積的回歸系數由模型2的0.32g／m2減小到模型3中的0.13g／m2，心搏量的系數則由－0.43mL／m2降至－0.22mL／m2。而另一方面，對單個或所有代謝綜合征組分進行調整后，與左室射血分數的相關性強度則維持不變。未觀察到RRR膳食模式與年齡、性別、人種之間有顯著的交互作用，以及對代謝綜合征與左室代謝狀態之間關系的影響。

表3 RRR膳食模式與左室重量、每搏輸出量、左室射血分數的關系：MESA（2000～2002年，n＝4 601）1

3 討論

臨床前期心力衰竭的發生發展備受關注。目前美國的心臟病學院／美國心臟學會心衰竭的臨床指南將它分為4級，其中前2個階段（A和B）屬于無癥狀性心衰［22］。階段A意味著“具有心衰的危險性高，但心臟并沒有實質性病變”，包括高血壓、糖尿病或者已知發生動脈粥樣硬化的患者。LVSD的患者屬于階段B，也即已有結構性心臟病但無心衰的癥狀。不少研究［18，23］探討了糖尿病、代謝綜合征和心力衰竭之間的聯系，以及膳食模式與糖尿病之間的聯系。然而我們首個開展了多種族、大樣本探討膳食模式與左室質量和功能（MRI測量）之間的關系。

3.1 主要發現

通過采用新的統計學方法，構建了一種可最大程度地解釋代謝綜合征各組分變化程度的膳食模式，這種模式以攝入高血糖指數、高脂肉類、奶酪、加工食品食物多而攝入蔬菜、大豆、綠茶紅茶、低脂甜點、種子、堅果、魚類少為特征。這種膳食模式與LV質量和收縮功能不良存在顯著相關性。對所有的代謝綜合征組分調整之后，RRR膳食模式得分與LV質量、心搏量之間的聯系被大大削弱（用回歸系數來估計）。雖然本研究屬于橫斷面研究，其結果有待前瞻性研究證實。研究提示膳食與LV質量、功能之間的聯系可能以代謝功能紊亂為中介。

3.2 膳食模式和LVSD

前瞻性研究［13，23，24］表明代謝綜合征的組分包括高血壓、肥胖、血糖濃度增高在內的單個組分與LVSD有統計學意義的相關性。本研究表明，腰圍（代謝綜合征指標之一）對膳食模式與左室重量間的聯系具有最重要的影響，其次是心搏量和左室射血分數。IR可能對膳食模式與心搏量之間的聯系具有最重要的影響，對IR單獨調整之后聯系仍具有統計學意義。本研究也顯示代謝綜合征與LV質量和心搏量之間有相關性。在Burchfiel等［25］進行的研究中，對年齡調整后的左室重量指數的平均值隨代謝綜合征組分的數目（無、任何1個、任何2個、3個都有）增多而呈等級式升高，與其他研究［13，25］相一致。我們的研究和其他研究都提示，膳食模式與左室功能間的聯系可能以代謝功能失調為中介。本研究表明，代謝綜合征各組分對RRR膳食模式與左室射血分數間的聯系影響很小，與其他研究［13，26，27］一致。

3.3 優勢與不足

本次研究具有以下優點：1）與以前用PCA法描述膳食模式相比較，我們的研究采用了RRR方法，并借此提出了膳食模式與左室功能間中介因子的假說；2）心臟磁共振的準確性和可重復性使人們能識別出膳食模式與左室功能之間的關系，而這一點是以前可利用的非侵入性方法很難探測出來的；3）大樣本研究能檢測出無臨床表現的心血管病受試者膳食模式與左心質量和收縮功能之間的微弱聯系。

然而本研究在結果解釋時具有幾點局限性：1）確定因果聯系受限，在橫斷面研究中無法確定前因后果的時間順序，因此，對中介因子的推論需要前瞻性研究加以證實；2）研究中部分心血管病受試者由于資料不齊，未被納入分析，因此研究的結果有可能低估了實際的情況；3）MESA隊列不能代表所有人群的真實情況，這一點可能會影響研究結果的外推性。

盡管有這些局限性，但此次研究的結果仍提示以食用高血糖指數、高脂肉類、奶酪、加工食品較多而食用蔬菜、大豆、水果、綠茶紅茶、低脂甜點、種子和堅果類、魚肉較少為特征的膳食模式與LVSD不佳有顯著性聯系。

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