代謝綜合征患者的MR擴散張量成像研究

陳薇，容宇，楊忠現，張尤橋，楊杰華，鄭曉紅，吳仁華

1.汕頭大學醫學院第二附屬醫院神經內科，汕頭 515041

2.汕頭大學醫學院第二附屬醫院影像科，汕頭 515041

MR擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI) 是功能MR成像的重要部分，通過腦組織水分子擴散各向異性特征顯示組織的微觀結構，尤其對白質纖維束完整性有顯著的優越性，是目前惟一無創性了解神經纖維完整性及功能的方法[1]。方向依賴性擴散(擴散速度與纖維平行的大于垂直的)就是各向異性。部分各向異性(FA)值是DTI中最常用的參數，能反映出腦白質纖維微結構的完整性，FA值越低神經纖維受損程度越重[2]。

DTI清晰顯示腦白質纖維束，早期發現亞臨床神經病變，可定量分析、動態觀察。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以肥胖、高血壓、血脂異常、高血糖及胰島素抵抗(IR)為共同病理生理基礎[3]，引起腦白質纖維脫髓鞘，FA值降低。內囊后肢是腦白質纖維束高度集中的部位，放射冠也是進出大腦皮質的重要傳導束所在處，反映腦白質神經纖維結構具有代表性，因此選擇為感興趣區(ROI)進行DTI檢測。

本研究旨在應用DTI檢測MS患者內囊后肢、放射冠區的FA值，分析高血壓、高血糖、血脂異常、肥胖與FA值的相關性，了解MS患者無腦損害癥狀階段、腦部白質纖維微結構是否已有損害，為早期發現亞臨床神經病變提供可靠的依據。

1 材料與方法

1.1 病例組和對照組資料

選擇在2009年11月22日至2012年9月14日在本院診治的MS患者15例為病例組，健康體檢者17例為對照組(年齡性別相匹配、既往身體健康的志愿者)。檢查一般項目(身高、體重、血壓、血糖、血脂、神經功能相關量表評分等)，進行頭顱MRI平掃和DTI檢查。考慮到倫理學影響，在研究期間病例組不停止降糖、降壓、降脂藥物治療。

病例組15例中男4例，女11例，年齡47～70歲，平均(62.6±6.7)歲。病例組中，病程≥10年者12例、<10年者3例，15例患者病程均>5年。對照組17名為健康志愿者，男5名，女12名，年齡50～69歲，平均(58.4±5.5)歲。兩組性別、年齡情況差異均無統計學意義(P值均>0.05)。所有受試者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究獲得本院倫理委員會審核批準。所有受檢者均為右利手。

病例組入選標準：(1)符合2004年中華醫學會糖尿病分會(CDS)提出的代謝綜合征診斷標準[4]。每例患者在肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常4項中具有其中的2項或以上；(2)必須明確病程已滿5年；(3)明確無腦梗死或腦出血史；(4)無神經功能缺損表現，按全國第四次腦血管病學術會議制定的腦卒中患者神經功能缺損評分標準，神經功能缺損程度(NF)評分為0；(5)頭顱CT或(和) MRI檢查只存在腔隙性腦梗塞(直徑<2 cm)、輕度腦萎縮、輕度動脈硬化性腦病、無出血病灶。病例排除標準：(1)合并重大腦部疾病，如顱腦外傷、顱內腫瘤、顱內感染、化學物質或藥物中毒性腦病、多發性硬化等；(2)慢性中樞神經系統疾病史者，如帕金森病、癡呆、癲癇等；(3)顱腦手術史者；(4)合并精神分裂癥、孤僻癥等精神病者；(5)嚴重酒精依賴史以及精神類藥物史者(如抗精神病藥、苯二氮卓類藥等)；(6)合并嚴重內科急癥，如心、肺、肝、腎功能衰竭，中重度貧血，嚴重電解質紊亂等。

1.2 影像學資料

所有患者均行頭顱MRI平掃、DWI和DTI檢查。硬件設備：美國GE公司Signa 1.5 T MR掃描儀，標準頭線圈，MR ADW 4.3工作站的functool分析軟件。常規MR掃描序列及參數：包括軸面T1WI、T2WI及矢狀面T2WI。DWI序列及參數：采用平面回波脈沖(SE-EPI)序列，TR 6000 ms，TE 98.6 ms，場回波成像序列(FE)，矩陣128 mm×128 mm，FOV 240 mm×240 mm，層厚7 mm，層距1.5 mm，共30層，NEX為2。DTI序列及參數：擴散張量MR掃描使用SE-EPI序列(15個擴散敏感梯度方向采集)，TR 8000 ms，TE 101 ms，FE，2個b值分別為(0、1000 s/mm)，矩陣128×128,NEX為1。掃描層厚為5 mm，無間隔連續掃描，FOV 240 mm×240 mm。采用MR ADW 4.3工作站functiontool分析軟件進行圖像分析，選擇雙側大腦半球對稱部位(內囊后肢及放射冠)作為ROI，手工放置大小、形狀完全相同的圓形ROI，范圍約40 mm×40 mm～50 mm×50 mm，為盡量避免誤差，每個ROI連續測量3次，取平均值計算出FA值。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0統計分析軟件，計量資料用±s表示。組內左右側對比采用自身配對樣本t檢驗。病例組與對照組比較采用兩獨立樣本t檢驗(前提應進行方差分析，所得數據呈正態分布，再進行t檢驗)。對于各組間性別比較采用卡方檢驗。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖與各測量指標的相關性采用多元回歸。病程、年齡與各測量指標的相關性采用線性回歸分析。高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、病程與各測量指標的相關性采用非參數等級相關(speaman correlation)進行分析，以收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI、病程作為自變量，各測量指標作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)進行分析。方差齊性檢驗用Levene法，方差不齊時軟件自動做變量變換，用Dunnetts’C法計算概率。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

病例組15例中，同時存在3項代謝異常者8例，2項代謝異常者7例；高血壓12例，血脂異常10例，肥胖9例，Ⅱ型糖尿病8例。對照組17例。神經功能量表評分結果兩組一致：NF評分為0分，簡易智能評分(MMSE)為21～29分，日常生活能力評分(ADL)為14分，臨床癡呆評分(CDR)為0分。代謝指標(SBP、DBP、TC、HDL、GLU、BMI)兩組差異均有統計學意義(表1)。

2.1 DTI結果

病例組及對照組分別進行組內左右兩側腦FA值檢測結果比較，由于兩側差異沒有統計學意義，所以只選擇右側(非優勢半球)檢測結果進行統計學分析。

病例組與對照組比較：病例組內囊后肢、放射冠區FA值都明顯低于對照組，差異有統計學意義；其中3項代謝異常者FA值降低范圍廣(內囊后肢及放射冠區)、程度更顯著；2項代謝異常者只在放射冠區明顯降低(表2，圖1)。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

高血壓組、糖尿病組、高血脂組、肥胖組與對照組比較：高血壓組、糖尿病組、高血脂組、肥胖組內囊后肢、放射冠與對照組比較，FA值均降低差異有統計學意義(表3)。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖與FA值的相關性

以高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖為自變量，FA值為因變量，多元回歸分析結果顯示：FA值與高脂血癥、肥胖、高血壓呈負相關(P<0.05；表4) 。

表1 代謝綜合征病例組與對照組代謝指標比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

表1 代謝綜合征病例組與對照組代謝指標比較(±s)Tab.1 Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

Note: SBP: systolic blood pressure.DBP: diastolic blood pressure.BMI: body mass index.GLU: glucose.TC: total cholesterol.TG: triglyceride.HDL: high density lipoprotein.LDL: low density lipoprotein.

Group Case SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)BMI(kg/㎡)GLU(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)MS group 15 143.530±16.23486.470±8.99027.070±3.9607.900±2.6606.423±1.1202.564±1.3271.127±0.3503.353±0.670 Control group 17 121.180±6.74878.410±5.20922.570±3.2665.799±0.9345.581±0.8521.809±0.8001.420±0.4303.203±0.739 P value ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

表2 對照組與代謝綜合征病例組各向異性(FA)值比較(±s)Tab.2 Comparison of the fractional anisotropy (FA) values between control group and MS group (±s)

表2 對照組與代謝綜合征病例組各向異性(FA)值比較(±s)Tab.2 Comparison of the fractional anisotropy (FA) values between control group and MS group (±s)

Note: Compare to control group, the FA values of posterior limb of internal capsule and corona radiata in MS group (P<0.01), two components of metabolic disorder in MS group (P<0.01), three components of metabolic disorder in MS group were lower (P>0.05 and <0.05) and significant declines were found.

Group Cases Posterior limb of internal capsule Corona radiata MS group 15 0.509±0.122 0.447±0.150 Three components of MS group 8 0.488±0.092 0.432±0.153 Two components of MS group 7 0.533±0.154 0.464±0.156 Control group 17 0.604±0.056 0.598±0.102

圖1 A圖為正常組內囊后肢FA圖，B圖為代謝綜合征病例組內囊后肢FA圖，C圖為正常組放射冠FA圖，D圖為代謝綜合征病例組放射冠FA圖，可見病例組右側內囊后肢及放射冠區FA值都低于對照組Fig.1 A and B are the FA maps of PLIC from control group and MS group, C and D are the FA maps of CRA from control group and MS group.We could fi nd FA values decreased in MS group than control group.

表3 代謝綜合征的高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖組與對照組FA值比較(±s)Tab.3 Comparison of the FA values come from hypertension，diabetes mellitus, hyperlipidemia，obesity of MS group and control group(±s)

表3 代謝綜合征的高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖組與對照組FA值比較(±s)Tab.3 Comparison of the FA values come from hypertension，diabetes mellitus, hyperlipidemia，obesity of MS group and control group(±s)

Note: Compare to control group,the FA values of posterior limb of internal capsule and corona radiata of hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia,obesity in MS group (P<0.01)and significant declines were found.

Group Cases Posterior limb of internal capsule Corona radiata Hypertension group 12 0.499±0.136 0.433±0.160 Diabetes mellitus group 8 0.501±0.103 0.418±0.136 Hyperlipidemia group 10 0.474±0.129 0.446±0.168 Obesity group 10 0.515±0.104 0.445±0.147 Control group 17 0.604±0.056 0.598±0.102

表4 代謝綜合征的高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖與FA值的相關性Tab.4 The correlation of hypertension, diabetes mellitus,hyperlipidemia and obesity with FA values in MS group

2.3 病例組年齡、病程與DTI的相關性

以年齡、病程年限作為自變量，FA值作為因變量，采用多元線性回歸(逐步回歸)分析，結果顯示：放射冠區(CRA)FA值與年齡與呈負相關(r=－0.04，P<0.05)；與高血壓年限呈負相關(r=－0.013，P<0.05)。

3 討論

常規MR不能發現白質纖維微結構的早期改變。國內應用MR T1WI、T2WI發現高血壓患者腦白質疏松檢出率僅為43.2%[5]。DTI對白質纖維損害的敏感性要高于常規MRI，FA值能夠對白質纖維束定量評價，下降程度反映腦神經纖維的損傷程度。

MS中心環節是胰島素抵抗導致高胰島素血癥，進而引起動脈粥樣硬化。通過腦血管自身調節，早期血氧供應能滿足需要，不出現腦損害。長期MS，動脈粥樣硬化普遍存在, 腦組織由于長期供血不足而處于慢性缺血缺氧狀態，ATP生成減少、線粒體損傷，糖酵解增強乳酸增多，脂肪氧化不全酮體增多、酸中毒，溶酶體破裂，腦細胞受損，腦深部白質脫髓鞘，使水分子的擴散發生改變，表現為組織各向異性分數(FA值)的下降。

陳雯潔等[6]的研究發現，老年MS患者胼胝體膝部、壓部的FA值明顯低于正常對照組。本研究結果顯示，MS病例組內囊后肢、放射冠區FA值明顯降低，三項代謝異常者比二項代謝異常者FA值降低范圍廣、幅度更明顯，MS高血壓組、糖尿病組、高血脂組、肥胖組的FA值均明顯降低，提示病程5年以上的MS患者腦部神經纖維微結構已有損害，其嚴重程度與代謝異常程度明顯相關，臨床認知量表評分未見明顯異常，腦部DTI檢測卻能從腦白質神經纖維微結構的變化早期發現亞臨床腦損害。

腦白質病變是特指發生在腦室周圍的彌漫性小血管病變，其病理基礎是長期髓質動脈供血區灌注量不足，造成深部腦白質的缺血而產生神經纖維微結構損害(脫髓鞘)的病理改變。Park等[7]研究結果顯示MS與腦白質疏松明顯相關，其高血壓、空腹血糖損害和高脂血癥與腦白質疏松癥獨立相關。國內研究發現MS與腦白質病變顯著相關，各組分均為腦白質病變的獨立影響因素[8]。本研究顯示，高血壓、高血脂、肥胖與內囊后肢、放射冠FA值呈負相關，提示高血壓、高血脂、肥胖是腦白質神經纖維微結構損害的獨立危險因素。

高血壓導致小動脈硬化及血管脂質玻璃樣變是腦白質纖維病變的病因之一，長期高血壓使顱內小動脈和深穿支動脈壁增厚和玻璃樣變性，造成腦內小動脈硬化和狹窄，腦血流下降，腦深部白質易發生缺血性改變，嚴重時就出現缺血缺氧性脫髓鞘改變；高血壓者血流動力學改變，內皮細胞損傷、功能障礙，舒血管的一氧化氮、前列腺素減少，縮血管的內皮素生成增加，內皮素水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈明顯的正相關關系。高血壓也可引起血腦屏障的改變而致腦水腫，亞急性及慢性腦水腫也能導致脫髓鞘樣改變。管錦群等[9]研究發現，高血壓患者右側頂葉白質、雙側枕葉白質FA值顯著低于對照組。本研究顯示，高血壓組內囊后肢、放射冠FA值低于對照組，提示高血壓患者腦白質纖維微結構損害。

糖尿病患者由于糖代謝紊亂，在體內產生了大量的自由基，導致明顯的氧化應激，從而引起微血管病變及血液流變學改變，致使纖維玻璃樣物質代替了血管中層平滑肌，管壁增厚，最后閉塞管腔，引起腦白質缺血缺氧、變性及脫髓鞘改變。長期糖尿病同時引起血腦屏障受損，炎性介質滲出，細胞間質水腫等，血管阻力增加，局部血灌注量減少，加上內環境改變、炎性介質介導的炎性作用，造成腦深部白質纖維脫髓鞘，表現為FA降低[10]。本研究中，糖尿病組內囊后肢、放射冠區FA值低于對照組，提示糖尿病患者腦白質纖維微結構發生了損害。

高血脂可影響脂質代謝，導致脂質沉積，促使動脈粥樣硬化的發生，腦小動脈硬化，引起腦深部白質血液循環障礙，供血不足，引起腦白質纖維缺血性病變，出現缺氧性脫髓鞘改變，FA值降低。本研究中，高血脂組內囊后肢、放射冠區FA值低于對照組，提示高血脂患者腦白質纖維微損害。

本研究結果表明，病程5年以上MS患者臨床無腦損害表現的階段其腦部神經纖維微結構已受損(FA值下降)，神經纖維損害程度與MS代謝異常程度及病程年限明顯相關。高血壓、高血脂、肥胖是腦白質神經纖維微結構損害的獨立危險因素。

腦部DTI檢測有助于早期發現腦部神經纖維微結構亞臨床損害，可定量分析、動態觀察，為早期預防腦損害的進展提供可靠的臨床依據。

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