Sturge-Weber綜合征癲癇發作與腦血流動力學的相關性研究

鄭程程，蔡兆誠，馮潔，牛田力，苗延巍*

1.大連醫科大學附屬第一醫院放射科，116011

2.大連大學附屬中山醫院放射科，116001

Sturge-Weber綜合征(Sturge-Weber syndrome，SWS)，又稱顱面血管瘤病，是一種罕見的先天性神經皮膚綜合征。一般多為單側發病。SWS的主要病理表現為累及軟腦膜、面部三叉神經支配區及眼脈絡膜的血管瘤。受累的腦組織因局部靜脈血管畸形導致淤血、組織缺氧，進而皮層神經元變性、缺失及鈣化。

癲癇發作是SWS常見的臨床表現。近來，有研究者發現SWS的臨床癥狀不但與受累皮層缺血有關，而且腦白質微觀結構和功能的變化也起著重要作用[1-4]。以往的PET及MRI研究發現，受累大腦區域的血流低灌注是SWS最常見的微循環變化，可能是導致神經功能損傷的關鍵因素[5-10]。但是，少數研究發現了相反現象：個別SWS患者在受累大腦皮層區出現高灌注的現象，并推測可能與近期的癲癇發作有關[5,11]。目前，SWS的腦血流灌注狀態及其與癲癇發作之間的關聯性尚不清楚。

動態磁敏感增強灌注成像(dynamical susceptibility contrasted perfusion imaging, DSC-PI)通過靜脈內快速注射順磁性對比劑，能夠定量評估腦組織的微循環血流動力學變化。本研究旨在利用DSC-PI技術，對SWS病變白質區的灌注情況進行定量測量，進而探討病變腦區白質灌注情況與癲癇狀態，包括首次癲癇發作年齡、癲癇發作頻率(score of seizure frequency, SSF)及癲癇持續時間的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

在2003年至2010年期間，14例臨床確診為SWS的患兒(本組病例資料由美國底特律醫學中心附屬兒童醫院饋贈)進行MRI檢查，其中男6例，女8例，中位年齡4.0歲(0.8～10.0歲) 。SWS臨床診斷標準：累及三叉神經眼神經(V1)、上頜神經(V2)分支分布的面部、眼脈絡膜及軟腦膜血管瘤，3個部位中有2個部位出現血管瘤即可診斷，而軟腦膜血管瘤是納入本研究的必要條件[12]。所有患兒均為單側幕上病變。13例患兒有癲癇發作史，發作頻率不等，較輕者<1次/年，嚴重者>10次/d。有癲癇發作的患兒均有服用不同種類的抗癲癇藥物史。所有患兒詳細的臨床狀況見表1。

表1 Sturge-Weber綜合征(SWS)患兒的臨床資料情況Tab.1 Clinical data of Sturge-Weber syndrome (SWS)

本研究所有影像學檢查及臨床資料評估均得到醫院人權調查委員會批準，并獲得患兒父母或法定監護人的知情同意。

1.2 MRI設備與檢查方法

所有患兒均采用1.5 T MR掃描儀，使用標準頭線圈。年齡<7歲的患兒在MRI檢查前均注射芬太尼(1 μg/kg)及苯巴比妥(3 mg/kg)進行鎮靜。

MRI掃描的主要序列及參數：(1)矢狀面、軸面T1WI及增強軸面T1WI：TR 20 ms，TE 5.6 ms，層厚2 mm，矩陣512×192，FOV 256 mm ×256 mm，反轉角25°，帶寬50 Hz/pixel；(2)軸面FSE T2WI：TR 5020 ms，TE 106 ms，層厚6 mm，矩陣256×192，FOV 256 mm×256 mm，反轉角160°，帶寬130 Hz/pixel；(3)DSC-PI技術：TR 2200 ms，TE 98 ms，層厚4 mm，矩陣256×256， FOV 256 mm×256 mm，反轉角60°，帶寬750 Hz/pixel，共50個時相；對比劑為Gd-DTPA(馬根維顯，美國)，劑量為0.1 mmol/kg，以2 ml/s的流率注入上肢靜脈。

1.3 數據處理及分析

1.3.1 DSC-PI原始數據的后處理

DSC-PI的后處理過程包括：將原始數據下載到個人計算機上，運用SPIN軟件(signal process in neuroimaging，美國Wayne State University饋贈)進行后處理，首先獲得每個像素的生成時間-信號曲線，進而分別生成腦血流量(cerebral blood flow,CBF)圖、腦血容量(cerebral blood volume, CBV)圖和平均通過時間(mean transit time，MTT)圖。

1.3.2 病變位置及范圍的確認

病變的確認依據：(1)不同程度的軟腦膜強化；(2)增粗、增多的靜脈血管；(3)側腦室內脈絡叢增大、強化；(4)局限性腦萎縮。病變范圍涵蓋了所有上述病變的腦組織，而病變范圍內的腦白質為灌注測量的目標區域(圖1, 2)。

1.3.3 DSC-PI灌注值的測量及分析

CBF直接反應腦組織的血流狀況，通常用其評價腦組織灌注程度。因此，在確認病變位置及范圍后，首先選取后處理的CBF圖像，在病變區域腦白質范圍內手工繪制類圓形ROI，大小在20～50個像素(相當于10～30 mm2)，選取時盡量避開皮層區域及白質內異常走行的血管。然后通過ROI的復制，在對應的CBV、MTT圖像上得到同樣位置和大小的ROI，記錄相應的CBF值、CBV值及MTT值。移動ROI至對側腦白質“鏡像”區域，記錄相應的灌注值。利用同樣的方法在同一層面病變及其對側白質區域的其他位置再選取2～3個ROI，測量并記錄灌注值。將于病變側及對側所測量的多個CBF、CBV及MTT值取平均值分別作為最終的測量值。圖3, 4 顯示ROI的放置。

將病變區域(lesion)的灌注均值記錄為CBFL、CBVL及MTTL；對側腦半球(contralateral hemisphere)相應區域灌注均值為CBFC、CBVC、MTTC。同時，為了盡量避免系統性測量誤差，本研究采用灌注比值(ratio)，得到CBFr、CBVr、MTTr。計算公式：CBFr=(CBFL－CBFC)/(CBFL＋CBFC)；CBVr=(CBVL－CBVC)/(CBVL＋CBVC)；MTTr=(MTTL－MTTC)/(MTTL＋MTTC)。根據CBFr值將患者分為高灌注(hyperperfusion, HP)組及低灌注(hypoperfusion，LP)組2組。

1.3.4 癲癇發病頻率得分(score of seizure frequency,SSF)的計算

根據臨床提供發作頻率情況，參照以往癲癇發作評分標準[13]，結合現有臨床資料將其評分量化，方便統計分析。對于每一例患兒，癲癇發作SSF的計算是基于以下的評分系統(表2)。

表2 癲癇發作頻率得分表Tab.2 Score of epilepsy seizure frequency (SSF)

1.4 統計學方法

應用社會科學統計軟件包(SPSS)16.0版進行數據分析。對高、低灌注組病變側與對側的CBF、CBV及MTT值進行配對秩和檢驗；對癲癇狀態的各因素(首次癲癇發作年齡、SSF及癲癇持續時間)與各灌注比值(包括CBFr、CBVr及MTTr)、病變白質區灌注值(包括CBFL、CBVL、MTTL)進行Spearman相關分析。P值<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 SWS患者腦白質灌注值狀態

14例SWS患兒的DSC-PI測量結果見表3，其中9例CBFr為負值，受累白質區CBF及CBV較對側明顯減低(P<0.01)，即病變側為低灌注，屬LP組(圖5～7)；5例CBFr為正值，且腦內病變白質區CBF及CBV較對側顯著增高(P<0.01)，為HP組(圖8～10)。

圖1,2 女，4歲，右顳葉SWS。增強T1WI(圖1)示右側顳葉白質區域異常強化的血管影(白箭)，對應的CBF圖中(所示紅色圓圈范圍內；圖2)也可觀察相應的異常血管影 圖3, 4 患兒，女，0.8歲。腦血流量(CBF；圖3)和腦血容量(CBV；圖4)圖示右側大腦半球明顯萎縮，蛛網膜下腔擴大。在CBF和CBV圖上，ROI放置在病變側和相應對側大腦半球腦白質區，避開皮層血管和腦室 圖5～7 患兒，女，10歲， 癲癇發作頻率1次/月(發作頻率得分為3)。增強T1WI(圖5)示左側額顳枕葉體積減小，病變區軟腦膜及側腦室三角區脈絡叢明顯強化。PWI示左側額葉及枕葉白質區域 CBF(圖6)和CBV(圖7)較對側明顯減低(CBFr=－0.67；CBVr=－0.52) 圖8～10 患兒男，1.8歲，癲癇發作頻率：幾次/年(發作頻率得分為2)。之前T1WI(圖8)可見右顳枕葉交界區有軟腦膜及多個分支血管的強化，腦萎縮不明顯。PWI顯示右顳枕葉交界區CBF(圖9) 和CBV(圖10)顯著增加(CBFr=0.32, CBVr=0.31)Fig.1, 2 Girl, 4 years.Sturge-Weber syndrome (SWS) in right temporal lobe.Fig.1 : On contrasted T1WI, multiple abnormal enhanced vessels were present in the white matter of right temporal lobe (white arrows).Fig.2 : There was the same finds on the CBF map (seen as within the red circle).Fig.3 , 4 Girl, 0.8 year.The right cerebral hemisphere was obviously atrophy and subarachnoid space was widened.On the CBF (Fig.3 ) and CBV (Fig.4 )map, the ROIs were placed in the affected and controlateral white matter to avoiding the vessels in the grey matter and ventricle.Fig.5 ～7 A 10-yearold girl with SWS has seizure with frequency of one time per-month (SSF=3).On the contrasted T1WI (Fig.5 ), brain atrophy of left frontal, temporal and occipital lobe and obvious leptomeningeal and choroid plexus enhancement in the affected regions occurred.The significant decreased CBF (Fig.6 ) and CBV (Fig.7 ) in the involved areas were shown in the PWI (CBFr=-0.67, CBVr=-0.52).Fig.8 ～10 A 1.8-year-old boy with SWS has the several onset of seizure per-year (SSF=2).On the contrasted T1WI(Fig.8 ), slight brain atrophy of right temporal and occipital lobe and obvious leptomeningeal and multiple vessels enhancement in the affected regions were found.The significant increased CBF(Fig.9 ) and CBV(Fig.10 ) in the involved areas were shown in the PWI (CBFr=0.32, CBVr=0.31).

與HP組相比，LP組的年齡及癲癇發作頻率得分(SSF)均有增大趨勢(年齡分別為48.83、63.80個月；SSF分別為1.33、2.50)，但差異無統計學意義(P值分別為0.12、0.36)。

表3 14例SWS患兒灌注比值表Tab.3 14cases of the SWS children with perfusion ratio table

2.2 SWS受累白質區灌注參數及癲癇狀態的相關性分析

病變側的CBFr值和CBV值與癲癇持續時間呈顯著負相關(CBFr：r=－0.58，P<0.05；CBV：r=－0.55，P<0.05)，即癲癇發作持續時間越長，CBFr值和CBV值越低；MTT、MTTr與癲癇發作持續時間無顯著相關性。CBFr和CBVr與癲癇發作頻率呈明顯負相關，即癲癇發作越頻繁，CBFr和CBVr值越低(CBFr：r=－0.56，P<0.05；CBV：r=－0.63，P<0.05)。MTT、MTTr與癲癇發作頻率無顯著相關性(P>0.05)。癲癇持續時間與發作頻率無相關性(P>0.05)。首次癲癇發作年齡與各灌注參數均無相關性(P>0.05)。

3 討論

3.1 SWS白質灌注異常的病理生理機制

SWS是臨床罕見疾病，癲癇發作、顏面部的葡萄酒色斑(血管痣)及青光眼為該病的三大臨床癥狀，而癲癇發作通常被認為是軟腦膜血管瘤的繼發改變所致[12]。影像學檢查是觀察SWS顱內病變的重要手段，其典型表現包括軟腦膜強化、異常增多增粗的血管(靜脈)、脈絡叢擴大并強化、皮層鈣化及腦萎縮等。本組病例中，上述的影像表現均有不同比例的呈現。

多數研究發現，SWS腦內的血流灌注存在異常。筆者通過DSC-PI定量測量及分析發現，相對于對側，SWS受累白質區的血流灌注存在不均一性，即有相對低灌注(9例)及相對高灌注(5例)改變。以往的多數研究發現，SWS受累腦區血流相對降低、代謝水平下降是普遍現象[14]。SWS軟腦膜血管瘤實際上是由增厚的軟腦膜與異常靜脈組成。組織學研究發現，SWS顱內皮質橋靜脈到硬腦膜竇缺失或發育障礙，使其靜脈引流受損，流入硬腦膜表面的皮質橋靜脈血流減少，使軟腦膜內靜脈血流聚集，導致脈管擴張。同時側支靜脈也擴大、迂曲，深部髓質和室管膜下大腦靜脈因缺乏離心向的靜脈血流通路也可發生異常擴張的改變[15-16]。靜脈淤血、擴張，形成血栓，會導致靜脈壓力增高，而壓力增高會加劇靜脈淤血、擴張及血栓的加重，進而形成惡性循環。隨著這種慢性靜脈功能受損的進行性加重，靜脈血淤滯、血栓形成會造成相應動脈灌注的減低，這種灌注的減低主要表現在皮層區域[10,17-19]。當皮層動脈灌注持續減低，相近的腦白質血容量及血流量也將逐漸減少。

少數個例報道發現，SWS受累腦組織存在高灌注改變，并發現這種現象會出現在癲癇發作前后[5,11]。一項單光子發射體層顯像(SPECT)研究發現，血管自身的調節反應可能導致臨床癥狀較輕的患者出現的血流高灌注現象[20-21]。本研究中，5例在病變側腦白質區域出現相對高灌注改變，推測其原因可能為：(1)嬰幼兒時期，髓鞘形成和高級皮質功能的建立使腦的代謝需求量增加，相應腦血流量也會生理性增加，這或許是年齡偏小患兒高灌注現象相對多的原因之一；(2)癲癇發作會使腦組織同樣出現代謝需求量的增加，進而使腦灌注水平增加，因此近期有癲癇發作或發作較為頻繁的患者在進行灌注加權成像(PWI)檢查時可能會出現高灌注表現；(3)在靜脈慢性功能不全出現但較輕時，腦組織內灌注毛細血管數目可保持正常，此時若出現輕微的動脈灌注異常，腦組織輕度缺血缺氧時，可以通過自身的調節機制增加腦血流灌注水平，從而出現代償性的高灌注表現。由此推測，高灌注是一個暫時的現象，可能代表相對早期階段的病理改變；而隨著靜脈慢性功能不全的加重，腦組織的靜脈淤血、缺血缺氧超過機體的調節能力，就會出現低灌注改變；低灌注的出現可能提示持續的缺氧性損傷[22]。

3.2 SWS受累白質區灌注參數及癲癇狀態的相關性分析

有研究發現[23]，SWS病變區高灌注改變與癲癇發作有關，且出現在患兒出生第一年的首次癲癇發作之前。而本研究中表現為病變白質區域高灌注的患兒年齡均>1歲，說明高灌注不僅與1歲以前首次癲癇發作有關，可能在患兒每次的癲癇發作前后都會出現病變區相對高灌注的改變；而HP組患者發作頻率較LP組增高的現象可以解釋癲癇頻繁發作可能與出現相對高灌注狀態有關。

本研究中筆者發現，SWS病變側的CBFr值和CBV值與癲癇持續時間呈負相關，即癲癇發作持續時間越長，CBFr值和CBV值越低，表明隨著時間的推移，灌注狀態逐漸惡化。CBFr和CBVr與癲癇發作頻率呈負相關，即癲癇發作越頻繁，CBFr和CBVr值越低，表明SWS腦內的低灌注與慢性癲癇發作有關系，頻繁發作可能會導致腦缺血和病情惡化[24]。由本研究結果可以推測，增加組織的灌注可能會控制癲癇的發作，而發作頻率減低也可能阻止缺血損傷的惡化。Miao等[22]的縱向隨訪研究也進一步闡明，在SWS腦血流灌注狀態與癲癇的嚴重程度存在確切的因果關系。

3.3 研究的局限性

由于征募健康兒童志愿者的難度較大，本研究缺少年齡匹配的正常兒童作對照組；本研究的病例數較少，需繼續增加病例進一步分析研究；研究中并未排除所有可能的影響因素(如藥物的使用等)，需在以后的研究中盡量排除避免其對測量數據的影響。

總之，SWS受累白質區域的血流灌注并非持續降低，而存在相對高灌注狀態；灌注狀態與癲癇發作的頻率和癲癇持續時間有相關性。

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