沙星，帶刺的抗菌“明星”

2012年10月底，由于被發現有引起視網膜剝離的風險，抗菌藥當中的重要成員喹諾酮類（即沙星類）被美國食品藥物管理局列入重點觀察名單。沙星類抗菌藥具有抗菌范圍大、作用強等諸多優點，價格低廉，使用也十分廣泛，但近些年來一直風雨不斷，安全性頻遭質疑。如果確有可能引起失明，這帶刺的“明星”，我們還能不能繼續用呢？

指導專家：江蘇省藥物研究所研究員 陳志春

南京軍區福州總醫院眼科中心主任 陳梅珠

重慶市第五人民醫院老年內科主任醫師 徐新獻

整 理：李宇杰

目前國內抗菌類藥市場上，頭孢類、青霉素類和沙星類已成鼎足之勢。其中，沙星類又稱喹諾酮類。由于這類抗菌藥具有抗菌范圍大、抗菌作用強、使用方便、口服效果好、價格相對便宜以及與其他常用抗菌藥無交叉耐藥等特點，越來越受到患者的重視和青睞，已成近年來醫藥市場上的“明星”。

發展：歷經四代，問鼎在望

喹諾酮類藥物的發展大致可分為4個階段。

第一階段為發展初期，時間是20世紀70年代，產品為萘啶酸和吡哌酸，僅有中等抗菌活性，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用，安全性等不理想，目前基本屬淘汰品種。

從第二階段開始，喹諾酮進入快速發展時期，并出現了氟喹諾酮，代表產品有諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星。雖然抗菌范圍相對仍較窄，但對革蘭陰性菌來講，其綜合療效已經超過青霉素，達到第一代、第二代頭孢菌素的效果。

第三階段是20世紀90年代以來的新上市產品，代表藥物有司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星等，抗菌范圍、作用進一步增強，綜合療效達到新的水平，已完全達到或超過第三代頭孢菌素的效果。

第四階段是指20世紀90年代后期開始研制并已陸續進入臨床試驗、預計幾年內即可正式上市的最新一代喹諾酮產品，如吉米沙星等，同屬這一代的莫西沙星、加替沙星則已上市。這一階段產品能力繼續增強，甚至達到“Tienam”的標準，且不易產生耐藥性，已成為很多重度感染的首選藥物。

編者注：Tienam（曾譯為復方亞胺硫霉素）是德國默克公司生產的一種新型復合抗生素，具有極廣的抗菌范圍和很強的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性需氧和厭氧菌包括耐藥菌屬均具有高度的殺菌活性。它對β-內酰胺酶穩定，與其他抗生素沒有交叉耐藥性。

優點：作用多，耐藥少

目前喹諾酮類藥物常用于以下病癥的治療：

（1） 革蘭氏陰性菌引起的下呼吸道感染（如肺炎、支氣管炎、支氣管擴張等）。選擇以氧氟沙星、左氧氟沙星最佳，其次為洛美沙星。

（2） 泌尿系統感染。宜選用經尿路排泄較多的氧氟沙星、洛美沙星、依諾沙星等，對慢性綠膿桿菌引起的復雜性泌尿系感染以環丙沙星及諾氟沙星較好。

（3） 生殖系統感染。包括淋球菌性尿道炎和陰道炎衣原體、支原體引起的性病。

（4） 腸道感染。用于常見的細菌性痢疾（簡稱菌?。?、傷寒、副傷寒、細菌性腸炎等。喹諾酮類藥物優于第三代頭孢菌素，且不易造成腸道菌群紊亂；長時間使用喹諾酮類藥物很少發生梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎，不易引起二重感染，對慢性病患者、老年人及免疫功能低下者意義更大。

（5） 對于急、慢性骨髓炎和化膿性關節炎的治療以本類藥物為首選，因其滲入骨組織的能力超過其他抗菌藥物。

（6） 皮膚與軟組織感染。用于包括革蘭氏陰性桿菌（如綠膿桿菌）引起的五官科感染和傷口感染，使用喹諾酮類藥物治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎與壞死可取得良好效果。

（7） 其他。喹諾酮類藥物對中樞神經系統感染引起的腦炎、腦膜炎等安全有效，另外，它還能滲入心瓣膜，且作用時間長，是心臟外科預防和治療心內膜炎的有效藥物。氧氟沙星和左氧氟沙星則是“異姓兄弟”，后者抗菌活性為前者的2倍，兩者的吸收比諾氟沙星、環丙沙星更快，氧氟沙星特別適用于耐藥結核患者。免疫功能低下、旅行腹瀉者，尤其是老年人，可選用喹諾酮類藥物（但要掌握合適的劑量和療程）。

喹諾酮類藥品種繁多，目前臨床廣泛使用的有左氧氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星等，它們共同的優點為——

1.抗菌范圍廣。

2.口服吸收良好，體內分布廣。

3.適用于敏感病原菌引起的多種感染。

4.不良反應相對較少，耐受良好。

5.與抗生素之間無交叉耐藥性。

6.使用方便，口服效果好，價格相對便宜。

此類藥品因抗菌范圍廣、療效顯著、使用方便等特點，在抗菌治療領域發揮著重要作用，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌（如布氏桿菌）有較強殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌也有較好抗菌活性，某些品種對結核菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。

不良反應：

胃腸道為主，甚至可能致盲

由于喹諾酮類的諸多優點，特別是第四代喹諾酮類問世在即，有人甚至預言，21世紀將是喹諾酮的時代。

然而，隨著時間的推移和臨床應用的廣泛，這類藥物的不良反應開始逐漸顯現。2011年1月國家食品藥品監督管理局發布的《藥品不良反應信息通報（第35期）》對氧氟沙星等13種喹諾酮類藥品的不良反應進行了系統評價和通報。這些藥品為氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。

2004-2009年，國家食品藥品監督管理局共收到上述13種喹諾酮類藥品的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份，占總報告數的3.6％?？偛±龜蹬琶拔逦坏囊来螢椋涵h丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴重病例數排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環丙沙星和氟羅沙星。

喹諾酮類較為常見的不良反應有——

（1） 胃腸道反應：最多見的不良反應，表現為惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉等，日服劑量大于800毫克時發生率較高，可達3％～5％，以培氟沙星和環丙沙星為多，停藥后不適癥狀即可消失。

（2） 中樞神經系統毒性：表現為頭痛、眩暈、失眠、幻覺、記憶減退，發生率為1％左右，極個別患者可出現手足麻木、手指顫抖等現象。引起該反應常見的喹諾酮類藥物有蘆氟沙星、氧氟沙星，有精神病和癲癇史者應忌用。

（3） 軟骨損害：本類藥物易濃縮、沉積于骨髓中，直接毒害軟骨細胞的發育，影響兒童和胎兒的骨骼發育，故孕婦和16歲以下的小兒應禁用，乳母服藥期間，應停止哺乳。

（4） 過敏反應：主要發生于個別特異體質患者，常見表現為皮疹、蕁麻疹、皮炎和剝脫性皮炎等，以環丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星等為多，停藥后這些癥狀即可消失。極少數反應嚴重者，在服藥幾天至數周后，可出現哮喘、呼吸困難、喉頭水腫、血管性水腫、過敏性脈管炎和過敏性休克等過敏反應，一旦出現這些現象必須立即停藥就醫。

（5） 光敏反應（即對光過敏）：少數喹諾酮類藥物有一顯著特點，服藥后即使無陽光直接照射也可發生，在陽光下更為嚴重。此種反應以司帕沙星和洛美沙星較為多見，服藥后應避免日曬，也不要接受人工紫外線的照射。

（6） 結晶尿、血尿：本類藥物大都以原形從尿中排泄，尿液中的藥物濃度高于血中濃度的5～6倍，對腎臟可造成不同程度的損害，主要有血尿、結晶尿等，但這些癥狀屬可逆現象（即可恢復正常功能）。在喹諾酮類中，諾氟沙星較易引起血尿，帕珠沙星則可能引起腎功能衰竭。

（7） 肝功能損害：大劑量或長期應用該類藥物（如莫西沙星）易致肝損害，使谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶和乳酸脫氫酶等升高，表現為藥物性黃疸，鞏膜（眼白）、皮膚和黏膜黃染，因此需要長期、大劑量使用者，應定期檢查肝功能。

（8） 肌腱斷裂：國外發現這類藥物可引起肌腱斷裂，而且幾乎所有病損都發生在跟腱。這種損傷的發生率與年齡有關，到60歲時相對危險性激增，與皮質醇類藥（如地塞米松、強的松、氫化可的松）聯用時，相對危險性接近翻倍。

另外需要引起警惕的，還有它對眼睛的毒性反應，國外有關研究結果表明，喹諾酮類藥物與多種眼毒性有關，包括角膜穿孔、視神經病變和視網膜出血，尤其是可能增加視網膜脫落，這一點更為嚴重。研究結果顯示，服用喹諾酮類藥物治療感染者，發生視網膜脫落的幾率比未服用者增加近4倍。而該藥在眼科臨床上應用較廣泛，常用于眼科手術前給藥，預防術后感染，眼科患者經常要用到喹諾酮類滴眼液。也正因為此，美國食品藥物管理局將其列入觀察名單，提請大家注意其引起視網膜脫落的風險。

前景：“觀察”并非否決

在發生視網膜脫落的喹諾酮類藥物中，環丙沙星所占比例最高（82.7％），其次為左氧氟沙星（7.2％）、諾氟沙星（4.9％）、莫西沙星（4.0％）和加替沙星（1.1％）。雖然出現視網膜脫落的絕對風險不算很高（研究者發現，喹諾酮類藥物服用者發生視網膜脫落的絕對風險仍然很低，每年1萬名服藥者中僅有4人會發生上述反應），不過一旦發生后果則比較嚴重，因此美國食品藥物管理局將這類藥物列入觀察名單。

但是，觀察名單只是起警示作用，以使醫生和患者對該藥的風險得到一定了解，并不意味著已經確定該藥會帶來健康風險，相反，美國食品藥物管理局將對這類藥物進行更為深入的研究，在沒有得到明確結果之前，并不建議臨床醫生停止使用這類藥物，也沒有建議患者停止服用這類藥物。

事實上，每種藥物都有不同程度的不良反應。喹諾酮類藥物用于臨床已經數十年，相關不良反應也有不少。但客觀地說，喹諾酮類藥物不良反應均較輕，能被大多數患者所耐受。最常見的味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等不良反應，常與劑量有關；也只有大劑量或長期應用本類藥物，才易致肝損害；危險性相對較高的神經、精神系統病變，雖然有，但出現的幾率微乎其微，而且通常也只在大劑量使用喹諾酮或有相關病史時才容易誘發。

對策：空腹用，多喝水，多留心

觀察名單雖然不是黑名單，但也提醒醫生和患者都要警惕藥物不良反應。服喹諾酮類藥物時應注意遵醫囑服用，空腹服用或進餐前至少1小時、餐后至少2小時服用，因為與食物同服可能影響藥物吸收。服藥期間多喝水，保持24小時排尿量在1200毫升以上，同時少曬太陽，盡量減少接觸紫外線的機會，如出現不適應及時停藥就醫。臨床資料顯示，大多數喹諾酮類藥物的不良反應是可逆的，及時停藥并加以處理便可使癥狀迅速緩解。然而，從安全用藥的角度來看，人們有必要進一步加強對其不良反應的防范。

60歲以上老人、肝腎功能減退患者慎用喹諾酮類藥物，用藥期間應密切注意上述不良反應，一旦出現必須立即停藥并予以對癥處理；16歲以下的兒童和孕婦應禁用喹諾酮類藥物，以免骨骼（軟骨）發育受損。

另外，喹諾酮與其他藥物合用時需謹慎，如與含鋁、鈣、鐵等多價陽離子制劑合用時，喹諾酮類藥物的吸收會減少，作用會降低，所以應避免同時使用，若需要連用時，可先服用喹諾酮類藥物，2～4小時后再服用陽離子制劑；與消炎痛、茶堿、咖啡因等合用，可增加藥物不良反應；與西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奧美拉唑等抗酸劑合用，不僅會影響喹諾酮類藥物（尤其是環丙沙星）吸收，而且容易損傷腎臟；避免與有堿化尿液作用的藥物（如碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽）同時使用；糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時并用口服降糖藥或胰島素，通常會引起高血糖或低血糖等血糖紊亂，因此，在治療期間應嚴密監測患者的血糖變化。

沙星，縱然帶刺，依然是抗菌“明星”！

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6大抗菌“明星”

1.諾氟沙星（氟哌酸）。作為第一種氟喹諾酮類藥物，它對大多數革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似。它主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好；對無并發癥的急性淋病有效；治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。

2.環丙沙星?？诜蛰^快但不完全。對革蘭氏陰性桿菌的體外抗菌活性較高，主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關節、腹腔及皮膚軟組織等感染，常見不良反應為胃腸道反應，該藥“掛瓶”（靜脈點滴）使用時，血管局部有刺激反應。

3.氧氟沙星?？诜昭杆偻耆?，對革蘭氏陽性菌作用比諾氟沙星強，主要用于敏感菌所致泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染，也是治療結核病的二線藥物，與其他抗結核藥合用時作用加強。不良反應少而輕，主要有胃腸道反應。

4.左氧氟沙星?？咕钚员妊醴承菑?倍，但臨床用量為氧氟沙星的一半；對葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環丙沙星的2～4倍，對厭氧菌的抗菌活性是環丙沙星的4倍。除對臨床常見的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性致病菌抗菌活性極強外，對支原體、衣原體及軍團菌也有較強殺滅作用。不良反應較小。

5.洛美沙星。口服吸收完全，殺菌迅速，并有明顯抗菌后效應。對葡萄球菌屬具有較強抗菌活性，對衣原體、支原體、結核桿菌等也有作用。它主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染，不良反應主要是胃腸道反應、神經系統癥狀、過敏反應等。洛美沙星是喹諾酮類里最易發生光敏反應者，發生率隨用藥時間延長而增高。

6.莫西沙星。對多數陽性和陰性菌、厭氧菌、結核桿菌、衣原體和支原體作用強；對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強于環丙沙星；對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應幾乎沒有。