基因可以預測疾病嗎

隨著對基因的更深了解，生物學家們發現許多疾病都是由于基因變異引起的。也就是說，那些變異基因呈現出來的堿基排列的圖案，與正常基因有所不同

安吉麗娜·朱莉成了美國《時代》周刊的封面人物，但這這一次并不是因為電影和收養兒童，而是她為了預防癌癥而主動接受了切除雙乳乳腺的手術。她的主要依據就是基因檢測的結果。那么基因檢測有多準確？對一般人又有多大的指導意義呢？這就要從基因說起了。

基因，解開“家族的詛咒”

幾千年來，人類對癌癥的認識長期沉淪在蒙昧的迷霧中。不過希望的火苗從未熄滅，進入近代以來，觀察力敏銳的人很快發現，有不少因素能夠導致癌癥，比如經常抽煙的人患上肺癌的風險很高，赤身清掃煙囪的人易于“結緣”睪丸癌，輻射也能導致癌癥等。

此外，還有一類特殊的情形也吸引了醫生的目光。在一些家族中，女性成員罹患乳腺癌的比例出奇的高，且連續幾代都是這樣。這種情況與早前人們觀察到的環境致癌說格格不入，束手無策的醫生只能用“家族的詛咒”來解釋這些罕見病例。

但在孟德爾為遺傳學奠基、摩爾根創立染色體理論以及沃特森與克里克聯手揭開DNA雙螺旋結構之謎后，咒語很快露出了馬腳。人們漸漸發現，基因與腫瘤的發生發展有著密不可分的關系，而且腫瘤完全可以稱得上是一種基因病，亦即相關基因結構與功能的異常所導致的疾病。

在安吉麗娜·朱莉的病例中，導致其選擇切除乳腺以降低患癌風險的元兇基因名為BRCA1（即Breast Cancer的簡稱）。顧名思義，該基因與乳腺癌密不可分。根據統計，BRCA突變會將乳腺癌的風險由12%推升至60%，使卵巢癌風險由1.4%提高至15～40%。

1980年代，美國流行病學家克萊爾·金通過分析家族聚集性乳腺癌病例，認為17號染色體的某個基因或是罪魁禍首。而后美國巨數遺傳公司（Myriad Genetics）于1994年在此基礎上順利地找到了BRCA1，同年該公司又利用冰島的兩個乳腺癌高發家族提供的樣本，在13號染色體上找到了BRCA2基因。

現代醫學的研究結果為朱莉的醫學選擇提供充分的基礎。按照過去的統計，這兩種基因變異攜帶者患上乳腺癌的概率是50%至87%，患卵巢癌的概率高達44%。在朱莉的家族中，包括她母親在內的兩位親人都死于乳腺癌。結合這樣的家族病史和檢測結果，朱莉患上乳腺癌的概率高達87%。最終朱莉在3個月的時間內做了乳腺切除以及乳房填充重塑手術，這讓朱莉患乳腺癌的概率降到了5%以下。

嚴格地說，BRCA1、BRCA2只是少數被證明與乳腺癌和卵巢癌有關的變異基因，并且截至目前，也只是能夠證明患上這兩種癌癥的幾率更高，而不是“肯定會患上”，所以朱莉的手術只是一種預防手段。

這個手術迅速引發了一些爭論，一些醫學界人士對基因測試是否真的能夠準確預測疾病，以及它可能導致的過度醫療問題提出了質疑。與此同時發生的還有美國提供乳腺癌基因測試專利技術的上市公司巨數遺傳公司，股價在幾周內上升了20%。

基因測試最終成了問題的核心。這種技術手段讓朱莉發現自己是BRCA1基因變異的攜帶者，她的醫生也據此判斷自己的這位客戶有患上乳腺癌的極大風險。但這些依據還沒有完全得到醫學界的公認。醫學界其實有一項統計：所有的基因變異中，只有5%至10%是先天遺傳攜帶的，其余大部分都是后天因為輻射等環境因素導致的。

即便通過基因檢測，確定了身體的某個基因變異，但因為和這個疾病相關的基因以及外界因素太多了，目前也只能告訴你，比起其他人你得某種疾病的概率會大一些。要弄清楚每個基因分別與一個疾病有多大的相關性，需要非常大量的數據、實驗和分析，誤差也會很大。

2006年，世界衛生組織和教科文組織為了促進研究、避免資源的重復浪費，發起了國際人類基因變異組計劃，建立一個基因變異的數據庫。生物學家通過將病人的基因與標準的基因做對比，將發現的基因的變異方式做記錄，并對其功能進行分析，確定每種基因變異是否對疾病產生影響。在過去10年里，幾乎每一個星期都會有一個新的基因功能被發現，最近半年甚至每天都有一個新發現。

基因技術產業化

在揭開疾病奧秘和獲取經濟利益這兩架引擎的驅動之下，科學界和商業界攜起手來。與基因有關的一些技術，正在成為一個創新產業，這一領域也迅速涌現出很多創新公司。其中最有名的要數“23 and Me”，這家公司的創始人和CEO是耶魯才女安妮·沃西基（Anne Wojcicki）。她的丈夫是大名鼎鼎的谷歌創始人之一謝爾蓋·布林（Sergey Brin）。坊間傳聞，布林家族攜帶有阿爾茨海默癥高危基因（布林的母親患有這一疾病），因而布林特別關注基因檢測領域的發展。

準確地說，23 and Me是一家成立于硅谷的互聯網基因測試公司，客戶只需要將自己的口水放到試管內，并寄到23 and Me實驗室，4至6周之后就可以通過在線的方式查看檢測結果，看自己是否攜帶已被發現的與疾病相關的基因變異。當有新的疾病基因發現后，它還會自動更新基因報告。目前這個檢測可以告訴你是否攜帶了已發現的40多種遺傳病基因，以及100多種疾病的基因變異情況。

2012年12月，23 and Me公司獲得5000萬美元的投資后，沃西基將這筆投資用來降低測試的費用，測試費用一下子降到了99美元。

23 and Me所做的，只是根據已知的數據庫，將測試結果告訴使用者。今天這樣的基因檢測手段的迅速平價化，很大一個原因在于能夠準確描繪出基因圖譜的基因測序技術的發展。簡單地說，除了紅細胞之外，人體的所有細胞都含有同樣的DNA，它記載了人體的所有功能信息。一個DNA分子都由5000萬至2.5億個叫堿基的東西組成。堿基只有四種，分別被命名為A、C、G、T，卻可以有許多種排列組合方式，其中有些序列會傳達特定信息，對應特定功能的蛋白質的生產。這些帶有功能的DNA，就被稱做“基因”，每個基因大概由幾千至幾十萬個堿基組成。

一家來自硅谷的ABI生物技術公司（Applied Biosystems），在1980年代初利用熒光成像技術，成功研發出DNA測序儀器，將DNA測序帶入了自動化時代。美國能源部的健康與環境研究中心發起的人類基因組計劃，是第一個全球性的、對人類基因進行測序的項目，被稱作是繼阿波羅登月計劃之后的又一項人類科學史上的偉大工程。它主要由6個國家的科學家用了13年時間，到2003年才最終完成，也推動了許多私營生物技術公司的研發。2013年是人類基因組計劃完成的10周年。截至5月底，在這個數據庫的圖譜中，已經有3008個基因的功能以及與之相關的疾病被確認。

1996年平均每一對堿基的測序需要90美分，在2003年這個成本降到了5美分以下。到今天，要進行完整基因測序只需1至2天的時間，費用只需要5000美元，如果只是對個別基因進行檢測，成本會更低。基因測序的進步，為下一步的各種基因測試—即在獲得基因排序圖的基礎上，研究其與各類疾病的關系和治療方案，打下了基礎。

用基因篩選嬰兒

隨著對基因的更深了解，生物學家們發現許多疾病都是由于基因變異引起的。也就是說，那些變異基因呈現出來的堿基排列的圖案，與正常基因有所不同。基因變異的形式多種多樣，比如可能是一個堿基錯位了，也可能是數量多了或者少了一個。一些遺傳疾病有關的基因總共有300多種變異，有些癥狀很明顯，有些則沒有任何癥狀。

“如果只是隨便從街上找一個人來做基因測試，這個測試能告訴你的，往往和醫生告訴每個人最基本的健康意見是一樣的，都是類似注意飲食、戒煙、多鍛煉之類的。”曾獲得諾貝爾獎的斯坦福大學的RNA生物學家安迪·懷恩這樣評論基因測試。再換句話說，他并不認為基因測試能夠成為“預測癌癥”的權威依據。

不過因為價格越來越便宜，并且數據庫也會越來越完善，23 and Me這樣的公司仍然有它的積極意義，它讓基因技術首先成為個人健康護理、疾病預防的有效輔助手段。

英國哈爾福德夫婦原本有一個名叫本的男孩。他們不知道厄運的種子在一開始就埋下了。本的媽媽攜帶著李法美尼癌癥基因——這會導致李法美尼綜合征，這種病的發生主要是因為體內一個抑癌基因p53的缺失，引起家族性各種不同癌癥的發生，這些不同的癌癥包括乳癌、腦瘤、惡性肉瘤、骨癌等，很多都是在年輕時發生的，是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。

對于本的媽媽來說，p53基因的缺失不僅令她自己具有更高的癌癥風險，而且這一遺傳缺陷有一定的幾率遺傳給下一代。

在本患病前，他們并不知道這一情況。本的媽媽在21歲時曾患過乳腺癌，已治愈。懷上本之后，夫婦倆也曾為這個問題咨詢過醫生，他們擔心會有不好的東西遺傳給孩子。但不進行DNA檢測的話，沒人能猜到這個不好的東西其實是這樣一種嚴重的基因缺陷。醫生也沒有考慮到這種罕見的李法美尼綜合征，認為母親過去的癌癥只是偶然狀況，不會影響嬰兒的健康。

本在一歲半的時候被診斷出罕見的腦腫瘤。他接受了手術和化療治療。悲傷的母親帶著本進行了DNA檢測，這才發現原來她和她的孩子體內都攜帶著一個致命的基因。

手術清除了本大腦內的腫瘤，但是沒過多久腫瘤又長了回來，只能再次手術。5歲之前，本做過三次手術，經過化療、放療。哈爾福德夫婦全心全意地給了本盡可能的補償，但他們也知道，這種疾病超越了人類現在的能力。

他們問本想不想要一個弟弟或妹妹，本說他想要一個弟弟，名字要叫湯姆。如果要生第二個孩子，他們同樣面臨著這種基因的威脅。基因可能會遺傳，也可能不會，只是幾率問題。但是他們不想再讓另一個孩子也像本一樣，哪怕只是風險、幾率。

他們決定采用基因篩選和體外受精的方法來受孕。這種技術簡單來說就是將夫婦倆的精子和卵子在體外結合為受精卵，并且經過幾天的發育，然后進行基因檢測，選出不攜帶這種致癌基因的胚胎，移植入母親子宮中，開始正常孕育過程。這種技術非常先進，但也飽受倫理學爭議。反對者認為這種技術違背自然，會把人類變成千篇一律的機器，泯滅了神圣的人性。

本5歲那年，腫瘤再次出現，并且擴散。這個一出生就帶有致命基因的生命匆匆走到了盡頭。2010年，本和他的父母去了他一直夢想著的迪斯尼樂園。一個月后，他離開了這個世界。

又過了一年，哈爾福德夫婦開始了基因篩選受孕的過程。醫生一共獲得哈爾福德夫婦的7個受精卵。其中有5個不適合移植。另外兩個經過基因檢測，一個攜帶有致命的基因，另一個沒有。通常體外受精需要一次移植多個胚胎，因為并不是每個胚胎都會移植成功。但是對于他們，機會只有一次。

這個唯一能用的胚胎移植到了母親體內。兩個月后，受孕成功了，是個男孩，和本希望的一樣。湯姆在2012年健康出生。如果他的父母沒有進行基因篩選，他患癌的風險是50%；而現在則是4%。

談到人們對于這種技術的反對和質疑，湯姆的父親說：“我們想給孩子盡可能好的機會，所以我們必須這樣做。我聽說過有人用這個技術選擇孩子性別什么的，但是對于我們，這是生或死的選擇。我們不能看著另一個孩子經歷本所經歷的一切。”

基因測試，只是一個開始

其實，基因技術的另一個積極意義還在于，它已經開始在對已知患者的治療中發揮作用。一些醫生和生物學家，一直試圖用基因測試為癌癥患者制訂治療方案。目前研發出的針對癌癥的特效藥，往往只對一小部分人有效，病人只能抱著碰運氣的心態去使用這些藥，而大多數人等到的都是壞消息，還耽誤了時間。

比如有一種針對晚期非小細胞肺癌的特效藥，試驗證明它只對30%的人有效，價格也很高，需要6至8個療程才能見效。但后來生物學家通過基因測試發現，只有在一個叫ETFR的基因的某個特定節段發生變異之后，這個藥才有效，如果變異發生在其他節段，這個藥就沒有任何作用。

根據一些類似的研究成果，哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院在2008年建立了一套個性化醫療系統，它將癌癥患者的基因測試信息輸入系統內，并針對每一位癌癥患者的突變基因采用藥物治療。

這些都代表著未來癌癥治療的一種趨勢。“個性化的癌癥治療有很大的潛力，那些小部分能用藥物治愈的人可以被識別出。癌癥的本質就是基因錯誤。”約翰霍普金斯醫學實驗室的教授拉斐爾·胡班說。他曾牽頭負責研究已故的蘋果公司創始人喬布斯的癌癥治療方案，喬布斯的醫生那時搜集了和喬布斯患有同樣類型胰腺癌的68個患者的DNA，試圖找到導致這種癌癥的具體基因的位置和變異方式，然后研究治療藥物。

此外，未來基因信息可以作為病例檔案的一部分，然后根據基因做個性化的治療方案，這不僅限于癌癥，還可以包括普通的處方藥。“現在許多研究所花了好幾億元、八九年的時間研制出來的藥，因為副作用概率大無法上市，這對病人、研究所、投資人都是損失。”拉斐爾說。如果在未來，醫生可以通過基因測試成果迅速判斷一種藥是否有效、會對什么人產生什么樣的副作用，就可以加快藥物投入使用的速度。

這一切都讓生物學家和醫生們感到興奮，只是人類對所有基因的發現和定義，也就是那些有效的基因測試成果的累積，仍然還是一個漫長的過程：估計還需要8至10年時間，科學家才能完成大約2.5萬個基因功能的定義，并且這個數字只占人類DNA數量的2%左右。

所以最終的關鍵問題，并不在于人們可以多快、多便宜地檢測出身上可能的致病基因。就像23 and Me所做的那樣，這件事只要有充足的數據庫就行了。更重要的，是醫學界定義出了多少致病基因，并設法在病人的治療過程中發揮作用。更令人無助的還有基因測試與治療方案之間的鴻溝，當病人被檢測出陽性的基因變異，與此同時卻并沒有相應的預防和治療辦法時，這對病人來說往往只會造成沉重的心理負擔。朱莉做出的那個勇敢的決定，也在一定程度上體現了這種鴻溝。

看似激進的23 and Me，其實遠不止是一個基因測試服務商，它真正試圖實現的是基因數據的搜集工作。對于基因研究，搜集大量的有效基因數據從來都是一件困難的事。因此沃西基拿到融資后做的第一件事情，就是把測試價格降到了99美元，同時她希望2013年將顧客由之前的18萬擴至100萬。“當有100萬人積極參與，分子醫學時代將正式開始”，她這樣表示。

基因測試，只是人類對抗癌癥的一個新階段的開始。

責任編輯：黃倩