腹腔鏡術后應用米非司酮治療子宮內膜異位癥臨床研究

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.19.40

摘 要 目的：研究子宮內膜異位癥腹腔鏡手術后聯合米非司酮藥物治療的效果及安全性。方法：將232例子宮內膜異位癥腹腔鏡手術后的患者隨機分為3組：米非司酮組（RU486）84例，孕三烯酮組78例，未用藥組70例。比較3組術后療效、術后復發、妊娠及用藥不良反應等情況。結果：米非司酮組、孕三烯酮組復發率分別為5.95%、6.41%，低于未用藥組45.71%（P<0.05，P<0.05）。米非司酮組不良反應發生率15.48%，低于孕三烯酮組46.15%（P<0.05）。米非司酮組和孕三烯酮組的術后復發率沒有顯著性差異，對照組術后有效率明顯較其它兩組低，復發率亦較其他兩組高，差異均具有統計學意義（P<0.01），3組術后妊娠率差異無統計學意義。結論：腹腔鏡術后聯合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內膜異位癥較單純手術復發率低、治療效果可靠，而且米非司酮的價格低廉，不良反應顯著小于孕三烯酮。

關鍵詞 子宮內膜異位癥 腹腔鏡手術 米非司酮 孕三烯酮

Abstract Objective：To study endometriosis after laparoscopic surgery and gestrinone mifepristone effects of the drug and safety.Methods：232 cases of uterine endometriosis after laparoscopic surgery were randomly divided into 3 groups：mifepristone group of 84 patients，78 patients in gestrinone group，70 patients with untreated group.Comparative efficacy of group 3 patients，recurrence，pregnancy and medication side effects and so on.Results：The mifepristone group，the recurrence rate within the gestrinone group was 5.95%，6.41%，lower than the no treatment group 45.71%（P<0.05，P<0.05）.The incidence of side effects of mifepristone group 15.48%，lower than the gestrinone group 46.15%（P<0.05）.Mifepristone group and the gestrinone group，the recurrence rate was not significant（P>0.05），the control group were significantly lower efficiency the other two groups（P<0.01），relapse rates were significantly higher than the other two group（P<0.01），3 no significant difference in pregnancy rate after operation.Conclusion：Laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone treatment of endometriosis recurrence rate compared with surgery alone，the treatment effect is reliable，and inexpensive mifepristone adverse reaction was significantly less than the gestrinone worthy of clinical application and promotion.

Key words Endometriosis；Laparoscopic operation；Mifepristone；Gestrinone

子宮內膜異位癥（EMS）是一種侵入性婦科疾病，近年來，該病的發病率升高趨勢較為顯著，在育齡婦女中8%～46%，EMS可引起痛經、下腹部疼痛、性交疼痛等，對女性生活質量造成一定程度的負面影響，這在精神以及肉體上都是一個較為嚴重的折磨，逐漸引起人們的極大關注，同時也是造成妊娠困難或是不妊娠的一個重要因素。不孕發病率高達20%～30%，近年，直接用腹腔鏡手術摘除子宮內膜異位病灶，術后聯合藥物治療，能夠更有效和充分使臨床表現得到及時的控制，同時并能降低復發的可能性。現在我國較傳統的治療藥物有孕三烯酮和促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a），但因GnRH-a可下調垂體功能，造成體內低雌激素狀態及閉經，引起圍絕經期癥狀及骨質疏松癥狀，甚至骨質丟失，而且價格昂貴，故推廣困難；而孕三烯酮等有體重升高，皮膚變化等雄激素樣作用使患者很難接受，因此，患者依從性差。因此尋找一種效果好、不良反應小、價格低廉的藥物治療方法是本研究的目的。米非司酮（Ru486）是一種由抗孕激素和抗糖皮質激素合成的類固醇激素，可使排卵受到較大程度的抑制并使內膜的完整性受到影響。2009年1月～2012年5月使用腹腔鏡保守性外科治療同時聯合米非司酮口服藥物，獲得良好效果，我們對內異癥患者術后應用米非司酮和孕三烯酮的療效進行了觀察，深刻探討了該方案在臨床應用中的利弊，現做以下匯報。

資料與方法

2009年1月～2012年5月收治通過腹腔鏡進行保守手術治療，同時通過病理學檢查確診為盆腔子宮內膜異位癥的患者232例（包括卵巢內異癥囊腫），所有入組均隨訪至2012年12月。所有患者病程3個月～12年，年齡18～45歲，平均31.5±4.6歲。在所有實驗對象中，其中原發性不孕75例，繼發不孕43例，不孕年限1～10年。根據1985年美國生育學會修訂的子宮內膜異位癥分期標準（R-AFS）進行分期，其中Ⅰ期27例，Ⅱ期30例，Ⅲ期115例，Ⅳ期60例。所有對象隨機分為3組：①術后未用藥組70例，②術后用米非司酮84例，③術后用孕三烯酮78例。3組之間在性別、年齡以及R-AFS分期上差異無顯著性。所有對象均沒有腹腔鏡手術禁忌證，且其肝、腎功能均處在正常水平。

手術方法：根據手術需要，通過氣管插管進行全身麻醉，使用storz電視腹腔鏡及相關手術器械，病人平臥與手術床上，肚臍穿孔刺入氣腹針，待氣腹形成后，在肚臍的下緣用10mm的套管進入腹腔，充滿二氧化碳直到腹壓上升至12mmHg，并插入腹腔鏡，在下腹兩側麥氏點水平放置10mm和5mm的套管鞘和外科手術設備。腹腔鏡手術中針對不孕的患者行兩側輸卵管美藍通液術，對輸卵管遠端堵塞的進行輸卵管行造瘺，術后盆腔放置透明質酸鈉，以防止盆腔黏連嚴重，并使用抗生素，以防止感染；對腹腔以及盆腔進行仔細查看并確定臨床分期，分離黏連，盡可能的恢復盆腔本來的解剖結構，確定卵巢囊腫并予切除，盆腔內子宮內膜異位癥病變部位切除或凝固手術。術后對標本進行病理檢驗。

治療用藥：進行保守性手術治療后隨機分為兩組，所有對象血、尿常規及肝、腎功能檢查均在正常范圍之內，沒有任何內科并發癥，并且3個月內沒有激素類藥物服用史。3組隨訪時間分別為19.8±1.6個月、18.9±2.0個月、18.4±1.8個月，其差異不具有統計學意義（P>0.05）。用藥組均于手術后病理結果確診后開始用藥，孕三烯酮組服用孕三烯酮2.5mg，2次/周；米非司酮組口服米非司酮10mg，1次/日，療程3～6個月；用藥組用藥期間每月復診，主要了解藥物不良反應，復查肝功能。并測定用藥2個月后的血清E2水平。用藥結束后每3個月復診1次。隨訪1～3年。

療效判斷標準：①復發：原有疼痛癥狀再次出現或盆腔結節觸痛加重，或超聲檢查顯示有盆腔囊性腫塊，并伴有稀疏或密集光點，存在時間有超過兩個月；②緩解：沒有癥狀，盆腔沒有觸痛、結節或腫物；③改善：疼痛的程度較之前有所減輕，盆腔結節變小、變軟、觸痛減輕。

統計學處理：所有計量資料用（x±s）表示，組間均值比較用成組t檢驗，治療前后比較用配對t檢驗，計數資料作χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，所有數據均采用SAS9.0軟件進行處理。

結 果

一般資料比較：3組在不育年限、年齡、體重、單、雙側輸卵管阻塞例數及R-AFS分期等方面比較差異都不具有統計學意義（P>0.05）。見表1。

療效、復發情況比較：用藥組術后其臨床癥狀都有一定程度的好轉，所有患者均有一定效果，但是二者之間并沒有顯著性差異（P>0.05）；未用藥組術后也有一些臨床癥狀有不同程度的好轉，臨床癥狀并未見明顯改善7例（10%），與用藥組相比較差異具有統計學意義（P<0.01）。結果顯示復發患者中幾乎都為Ⅲ、Ⅳ期患者。關于復發率3組之間比較，最高為未用藥組，較其他兩組明顯升高（P<0.01），用藥組復發率較為用藥組低，但是之間差異不具有統計學意義（P>0.05）。見表2。

未用藥組術后及用藥兩組停藥后累計妊娠率、排卵及月經恢復時間的比較：①妊娠率與子宮內膜異位癥分期標準的分期，本研究結果：Ⅰ期妊娠22例（81.48%），Ⅱ期妊娠21例（70.0%），Ⅲ期妊娠48例（41.74%），Ⅳ期妊娠21例（35%）。由此我們可以看出隨著妊娠分期的升高，其妊娠率明顯降低，且這種差異具有統計學意義（P<0.05）；②停藥后月經恢復時間以及排卵，孕三烯酮組與RU486組和未用藥組相比其時間顯著延長，并且差異具有統計學意義（P<0.05）；③妊娠率，停藥后一年之內妊娠率服藥組較未用藥組較高，但是其差異不具有統計學意義（P>0.05）。見表3。

RU486組與孕三烯酮組不良反應比較：兩種用藥的不良反應，見表4。

討 論

子宮內膜異位癥術后輔以藥物治療的必要性：子宮內膜異位癥是類似惡性腫瘤遠處轉移和生長能力的良性病變，具有雌激素依賴性、復發性、侵襲性等特點，治療頗為棘手，臨床手術切除雙側卵巢是根治最理想的方法，但大多數子宮內膜異位癥患者需要保存卵巢功能，甚至是生育功能，這就要求我們術中應保留子宮和卵巢。對于半保留卵巢功能的患者我們要通過保守型手術來保留卵巢。但是保守型手術存在更容易反復的危險，外國曾有報道其復發率19%，而國內報道更高（50%）[1]。之所以有如此高的復發風險，是因為其病灶未完全清除。所以很多專家認為，腹腔鏡手術后輔以藥物治療依然是很必要的[2]。本研究數據顯示，盆腔子宮內膜異位癥術后未用藥組復發率45.71%，而且時間越長，其復發風險越大。這是因為保守性手術是腫瘤細胞減滅術，是不能治愈的，如果保留了卵巢，卵巢類固醇激素依然會持續分泌，因而導致殘留病灶復發。本研究術后給予3～6個月的藥物治療使復發率明顯降低（5.95%、6.41%），從而預防或延緩本病的復發，因此術后行輔助藥物治療是必要的。

RU486的作用機制：腹腔鏡手術后聯合藥物治療EMS能有效地加強和鞏固療效，降低復發率。本實驗用小劑量10mg米非司酮于腹腔鏡手術后聯合治療，持續了3個月，與孕三烯酮比較表明，二者都可以有效地緩解EMS患者的臨床癥狀和體征，停藥1年后兩組患者癥狀和體征的復發情況也都差不多，但在不良反應方面RU486較孕三烯酮顯著降低。這可能與RU486的作用機制有關，孕激素受體結合劑之一是RU486，其對孕激素孕受體的親和力是激素的2～10倍，可直接作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制黃體酮的分泌，可以使垂體促性腺激素的腺上皮細胞呈形態學變化，降低FSH，LH細胞的數量和體積。同時，RU486可以減少子宮內膜異位和在位內膜的ER，PR含量，阻斷子宮內膜對孕激素的反應性，進而抑制子宮內膜細胞的生長，使子宮內膜萎縮并且不合并周期性出血，進而臨床癥狀得到減輕甚至消失[3]；RU486也能促進異位子宮內膜腺體和間質細胞凋亡，通過抑制異位內膜密切相關的免疫細胞因子（IL-6）和炎癥腫瘤壞死因子（TNF-α）、黏附分子、侵襲因子和血管內皮生長因子等抑制腹腔內異位內膜的種植。國內一些文獻報告顯示術后每天服用10mg米非司酮3個月～0.5年以后，測血清中所含雌激素的濃度顯示為與卵泡早中期的水平基本一致[4～6]，在對子宮內膜生長活性造成一定負面影響的同時，又不會導致因為雌激素水平過低而出現相應的缺乏臨床表現，所以容易被患者接受，同時也為停藥后懷孕準備了一個很好的條件。

RU486治療EMS所致不孕：有調查顯示約40%的EMS患者不孕[7，8]，此次實驗入組的EMS患者只有一部分伴有不孕。EMS妊娠率低下的一個較為常見的因素就是子宮內膜異位癥可導致盆腔廣泛黏連，輸卵管傘黏連水腫，妨礙輸卵管的拾卵和運卵功能造成妊娠失敗，因此，針對此類患者進行手術切除病變部位，同時除去圍繞輸卵管附近的卵巢組織的黏連，進而改善輸卵管卵巢的自身功能，另外，一次一次的進行洗滌盆腔，可以改善骨盆環境，進而提高受孕率。林錦芳等研究發現[9]，手術后前1年受孕率高達76%，所以距離術后時間越近受孕的可能性越大。在這項研究中，結合手術與藥物相結合的優點，在手術完以后依然給予較低劑量的米非司酮口服，不僅能夠使相應的臨床癥狀得到有效控制，還可以使殘留病變部位萎縮甚至消失，進而促進停藥后受孕率的提高。本次實驗結果表明，停止服用米非司酮后，患者恢復排卵的平均時間12.23±2.34天，平均恢復月經時間25.82±3.25天，都較停用孕三烯酮后恢復所需要的時間短，而且不再服用后出現子宮異常出血的幾率較小。本實驗術后不孕患者妊娠率各組分別為40%上下，雖然用藥組比率有所升高，但其差異不具有統計學意義，這提示妊娠概率升高與否與手術加藥物治療并沒有顯著關系，對停藥1年仍未懷孕的患者，應考慮使用孕激素治療。我們的研究結果表明，手術后懷孕率在很大程度上取決于EMS患者的病變程度，懷孕率與R-AFS期別成一反比關系，也就是說術后懷孕率的直接印象因素為EMS的期別。

RU486療效及不良反應：此次實驗結果顯示術后用藥組癥狀和體征好轉概率要顯著高于沒有用藥組，復發率也低；癥狀緩解時間會由于術后及時輔以藥物治療而增加，懷孕率高，復發率低，所以，子宮內膜異位癥手術后聯合RU486是最好的方式。孕三烯酮也是近年來被認為是子宮內膜異位癥較好的治療藥物。本實驗結果顯示術后聯合口服孕三烯酮亦可降低復發率，但是該藥對肝損傷嚴重而且發生率較高，不良反應常見，因此而中斷服藥的比例較大，而且有體重增加、痤瘡等雄激素樣作用不宜被患者接受。RU486與之相比療效、復發率、妊娠率無差異，而且其肝酶升高等不良反應發生率明顯低于孕三烯酮，不良反應少且輕微，無GnRH-a導致的低雌激素不良反應。一些研究人員認為，長期使用RU486可能會導致無對抗的雌激素效應在職工內膜發生，進而有導致子宮內膜增生和子宮內膜癌變的可能。然而，在本次實驗中顯示大部分服用RU486的患者子宮內膜的厚度3～7mm，沒有增加子宮內膜癌的風險。并且大量的臨床和實驗研究證明[10～12]，RU486通過孕激素受體起作用，治療或預防子宮內膜癌，其機制可能通過抑制增生及促進凋亡這兩種機制。

綜上所述，腹腔鏡保守性手術后聯合使用米非司酮治療子宮內膜異位癥，可以使其臨床表現得到明顯好轉，復發的可能性得到顯著下降，價格便宜，藥物不良反應治療效果肯定且用藥較為安全，應該在臨床治療中大力推薦。

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