甲狀腺相關性眼病發生機制及其診療的研究進展

[摘要] 本文綜述了甲狀腺相關性眼病的發病機制以及其診療的研究進展。甲狀腺相關性眼病是由自身免疫紊亂、環境以及遺傳等多方面因素共同作用所致，其作用機制較為復雜，可以通過甲狀腺功能檢查和影像學檢查對其進行診斷。目前，對甲狀腺相關性眼病的治療方法主要有使用糖皮質激素治療、免疫抑制治療、放射治療、手術治療以及中西醫結合治療等。甲狀腺相關性眼病是一種內分泌系統較為難控制的疾病，近年來隨著對PPARγ途徑的研究深入，阻斷PPARγ途徑可能成為今后治療研究的重點方向。

[關鍵詞] 甲狀腺相關性眼病；發病機制；診斷；治療

[中圖分類號] R771.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）22-0004-04

甲狀腺相關性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與Graves病（Graves’ disease，GD）相關但又相對獨立的器官特異性自身免疫性疾病[1]，又被稱為Graves眼病。其發病過程中眼外肌出現纖維化，大量的脂肪和細胞外基質堆積于眶周間隙內，使眼眶內結締組織的結構發生改變，最終導致眼球突出、眼球運動障礙、視神經功能受損以及眼瞼改變等臨床表征。研究證實，TAO的發生與自身免疫過程中相關的甲狀腺功能紊亂相關，而且還涉及到環境、遺傳等多種因素[2]。近年來，TAO的發病率呈逐年上升的趨勢，而且發病人群的年齡跨度較大，加上癥狀及體征較為復雜，使得臨床診療的難度也相應增加[3]。本文在檢索的基礎上對TAO的發病機制以及近年來對其診療的手段作一綜述。

1 TAO的發生機制

1.1 免疫機制

正常情況下，機體不會對自身組織細胞發生免疫效應，但是在一定條件（諸如環境、生活習慣、遺傳因素等）的影響下免疫耐受的狀態會被打破，自身的免疫反應便會作用于自身的組織細胞，產生自身免疫性疾病。TAO的發生被證實為自身反應性的免疫細胞（T、B細胞）作用于眼部的組織細胞，使得大量細胞外基質和脂肪堆積于眶周間隙內，最終導致病變的發生。

1.1.1 免疫反應 T細胞和B細胞是獲得性免疫中最重要的細胞，同時也是自身免疫反應中最重要的細胞。T細胞可以在抗原的刺激下發生不斷遷徙并高度增殖等作用，并且能夠分化成種類繁多的效應T細胞，如Treg細胞、CD8+細胞毒T細胞、CD4+輔助Th1/Th2/Th17等[4]。T細胞識別抗原較為保守，需要通過其表面的受體進行，其激活需要雙重信號，即由抗原/MHC復合物與表面受體結合和抗原呈遞細胞表面的B7分子與T細胞表面的CD28分子結合。抗原呈遞細胞表面的CD40L與CD40分子可以發生相互作用，作用發生后可以將B7分子的表達水平提升，從而促進了B7分子與CD28分子的相互結合，可以將T細胞的活化能力進一步加強。T細胞在活化后可增生或分化形成效應T細胞，但是如果只出現一種激活信號，T細胞將不能活化并將變得難以活化，此被稱為“外周無反應性”[5，6]，其屬于免疫耐受機制之一，是一種阻止自身免疫反應的發生和發展的自我保護機制。

B細胞主要可以分為B1和B2細胞兩類，與T細胞類似，其在適當的環境中遇到外界抗原的刺激時便會產生相應的抗體，并且能夠發生不斷遷徙和高度增生等作用。同T細胞激活機制相同，B細胞的活化和分化并產生抗體的過程激活也需要雙重信號的刺激，一種信號是當B細胞的受體與抗原結合時所產生；另一種信號是由B細胞表面的CD40分子與其配基分子發生相互作用時所產生，比如與T細胞表面的CD40L、CD154等相互作用。與T細胞相互作用時使得T細胞分泌的細胞因子IL-4等是活化B細胞、促進B細胞產生免疫球蛋白種類的轉變的關鍵因素。早期分化的B細胞可以產生IgM抗體，在CD40與CD40L發生相互作用時IgM抗體可以轉化為IgG或者IgE[7]。

當免疫耐受機制受到破壞時，自身免疫反應也會隨之發生。大部分自身免疫反應的發生均與T細胞中的Th17相關，可能原因是由于Th17細胞能夠滲入組織，而Th17細胞具有自身免疫反應，能夠激活B細胞，能夠使其分泌自身抗體并攻擊自身組織細胞[8]。TAO的發生可能為Th17細胞滲入眼眶組織中所致，但其作用尚未明確，仍需進一步研究。Pritchard J等[9]研究顯示胰島素樣生長因子-Ⅰ受體（insulin like growth factor-Ⅰ receptor，IGF-ⅠR）是一種TAO患者的致病自身抗原，該受體在TAO患者的眼眶成纖維細胞中的表達水平顯著高于正常人，而當該受體被IGF-ⅠR的抗體作用時，TAO患者的眼眶成纖維細胞在受到刺激后會合成透明質烷，并且還能產生T細胞趨化因子IL-16和RANTES，此類反應在正常人中不會出現。另外，具有自身反應性的B細胞合成的免疫球蛋白在與某些大分子復合物的表位結合后可以作為抗原呈遞細胞，呈遞給特定的T細胞，在經過大分子復合物的處理后的B細胞雖然不能繼續產生本來應表達的抗原，但是針對特定抗原的T細胞卻可以活化B細胞并能將更多的B細胞激活，使其產生更多的自身抗體，也能誘發TAO[10]。

1.1.2 成纖維細胞作用 在最初的研究中，成纖維細胞僅僅被認為是局部環境中的結構成分，其作用除了產生細胞外基質的成分之外就是維持組織的動態平衡。但是最近的研究表明，成纖維細胞是一種可以與特異性免疫細胞之間發生通訊作用并能偵測損傷信號且與其特異性免疫細胞之間具有高度相互作用的“前哨細胞”。其能夠直接作用于偵測到的信號，增殖、分化形成效應細胞，并且參與炎癥反應的活化通路，其參與炎癥反應的方式主要是通過合成并釋放細胞因子、趨化因子以及脂質中間體等[11]。在特定的充分條件的刺激下，存在于眼眶的成纖維細胞即可被激活，從而誘發TAO患者眼部出現炎癥反應，這促使我們了解這些刺激因素來幫助治療。研究顯示，炎性T淋巴細胞可以激活成纖維細胞，并能促使其增生，其中介導其與成纖維細胞發生相互作用的包括了IFN-γ、IL-1β、TNF-α等共刺激分子、黏附分子和細胞因子。成纖維細胞在受刺激后能夠分泌諸如IL-6（能夠刺激B細胞的分化）、IL-16、RANTES（作為趨化因子，能夠促使T細胞遷徙）等多種細胞因子[12]。另外，成纖維細胞還具有與APCs相類似的功能，可作為第二信號刺激活化淋巴細胞。TAO患者的成纖維細胞中所表達出的CD40和MHCⅡ水平均高于正常人，這兩者均能使體內IFN-γ的水平升高，同時還能刺激T細胞增生，增強了T細胞對成纖維細胞的反應，這可能介導疾病早期的T細胞炎癥，并能在炎癥發生后加重炎癥反應。

不同組織內存在著不同的成纖維細胞，一些特殊組織內可能有多種成纖維細胞存在，例如眼眶組織內存在的成纖維細胞可能源于多種成纖維細胞，它們可能與肌細胞、上皮細胞、內皮細胞的轉化有關，也可能來源于骨髓內循環的成纖維細胞[13]。眼眶內成纖維細胞存在的類型眾多，參與TAO發病活化的成纖維細胞的來源仍未能確定。在成纖維細胞所處的表型或微環境不同時，成纖維細胞可以分化成為肌成纖維細胞或脂肪成纖維細胞，肌成纖維細胞可以參與傷口的正常愈合、纖維變性等過程，而脂肪成纖維細胞出現通常意味著病變發生。TAO的發生正是由于此類細胞導致過多脂肪堆積于眼眶組織間隙內所造成的。成纖維細胞的分化不同是依賴其表達的Thy-1，TGF-β觸發Thy-1呈陽性時，成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，Thy-1呈陰性時則優先分化為脂肪細胞。另外過氧化氫酶增殖體激活受體（PPARγ）的配體也能觸發成纖維細胞轉化為脂肪成纖維細胞。

1.2 環境因素

引起TAO的發生或發展的環境因素包括吸煙、放射性碘治療、感染、污染等。Eckstein A等[14]研究發現，吸煙能夠加重TAO的病情進展，并能夠對疾病的治療進程產生影響。近來在對放射性碘與藥物聯合治療TAO時發現放射性碘可以增加TAO的發生率，但對已有TAO患者放射性碘并未能促進其惡化。Traisk F等[15]研究結果顯示吸煙患者在接受放射性碘的治療后發生TAO的風險最高，從而可以推測吸煙、放射性碘治療均為誘發TAO的獨立危險因素。

到目前為止對吸煙誘發TAO的致病機制尚未明確，可能是由于吸煙可導致組織缺氧，使得循環中細胞因子的水平發生改變，使眶后成纖維細胞HLA-DR的表達水平增加，從而增加了眶后脂肪的堆積。而目前的研究已證實對放射性碘治療誘發TAO的發病機制為放射性碘可以導致促甲狀腺激素受體抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體長時間釋放，可觸發眶內炎性反應，引起或促進TAO的發生[16]。

1.3 遺傳因素

TAO的發病具有遺傳傾向。通過對HLA的研究表明，TAO的發生、發展與HLA的遺傳多樣性有著重要的關聯。有研究顯示與TAO的發生相關的HLA包括了HLA-A11、HLA-B5、HLA-DRB1、HLA-DR7、HLA-DW12以及HLA-DR14，而HLA-DPw2則對TAO的發生具有一定的拮抗作用[17]。

同樣對于TAO的發病具有相關性的TNF-α基因的多態性也已被廣泛研究。Kamizono S等[18]研究發現TNF-α基因-1031T/C及-863C/A多態性與日本TAO的發生具有一定的相關性，而且-1031T/C與TAO的相關性跟病情的輕重呈正相關。另外我國也有學者發現北方漢族TAO患者的遺傳可能與TNF-α基因-1031T/C多態性相關，尤其是對于男性患者[19]。

2 TAO的診斷

TAO是由多種甲狀腺疾病引起的眼部損傷，臨床常將其分為以下三類：甲狀腺功能亢進型TAO、甲狀腺功能正常型TAO、甲狀腺功能低下型TAO。大多數患者在發現甲狀腺功能異常的幾個月后會出現眼部病變，但也有患者在發病時不會出現甲狀腺功能的異常的客觀表現，如果經過仔細評價、隨診以及敏感的甲狀腺功能檢查可以發現90%以上TAO患者甲狀腺功能異常[20]，所以甲狀腺功能的評價對TAO的診斷具有很重要的意義。對于不存在甲狀腺功能異常客觀表現的患者需要進行影像學檢查。

2.1 甲狀腺功能檢查

甲狀腺功能檢查包括總T4、TSH水平的檢查。當篩選試驗正常時則選擇T4結合力、抗微粒體抗體、促甲狀腺激素釋放激素刺激試驗。

2.2 影像學檢查

采用CT檢查可以對眼眶特別眶尖的解剖給予詳細的軸位和冠狀位的圖像，分層掃描可評價視神經的受壓程度。冠狀位圖像可顯示眶尖部位肥大的眼外肌，周切面上可顯示眼眶內側彎曲病變的程度。MRI與CT相比較不具顯著優勢，因為眶脂肪良好的放射性密度使得CT能夠更好地區分鄰近組織，但MRI可以協助鑒別病變是否處于活動期。最近眼肌超聲反射度測量技術的日趨成熟為評價疾病活動度提供了可信度較高的一種新方法。

3 TAO的治療

TAO的發病機制較為復雜，治療較為困難，目前的治療目的集中在緩解眼部不適，消除復視，防止視神經功能損傷，制定治療方案時不能單純依靠現已表現出的癥狀和體征，同時還要密切關注疾病處于活動期或是靜止期。目前糖皮質激素治療TAO是目前被普遍接受的且療效最為確切的一種，其可以根據患者的實際情況通過口服、局部注射或者靜脈注射等方式進行給藥，另外主要的治療手段還有放射治療和手術治療等，其中由于TAO的發生與發展均與自身免疫機制的紊亂存在相關性，所以研究針對自身免疫細胞、細胞因子以及PPARγ途徑的治療日趨成為治療TAO的熱點方向。

3.1 糖皮質激素治療

地塞米松、甲基潑尼松龍等糖皮質激素類藥物能有效抑制T、B細胞的功能，降低炎性細胞在炎癥部位的浸潤，還能減少炎性介質和吸水性物質的產生，對TAO的療效確切。趙亞平等[21]研究顯示地塞米松于甲狀腺局部注射可以直接對甲狀腺細胞進行殺傷，能夠顯著降低TGAbCD、TNF和IL-1的水平，提示地塞米松具有調整T淋巴細胞亞群、抑制細胞因子釋放、抑制甲狀腺過強的自身免疫反應等作用。而口服潑尼松能夠在短期內減少眶周水腫，但是長期使用時會帶來相應的不良反應，所以推薦使用沖擊療法。另外有研究報道顯示，對于新發作的TAO患者在其眼周圍區域注射曲安奈德可以有效減少復視和眼外肌的大小[22]。

3.2 免疫抑制治療

3.2.1 B淋巴細胞單克隆抗體治療 利妥昔（RTX）是一種人鼠嵌合的單抗，其可以靶向作用于成熟的B細胞表面表達的CD20分子，在作用發生后可終止B細胞的活化與分化，但對于B細胞的正常發育及其漿細胞產生免疫球蛋白并無影響。在B細胞數量減少后，自身抗體的產生和細胞因子等相關物質的合成相應均會減少，從而可以達到緩解TAO患者自身免疫反應的作用。有研究將使用RTX與糖皮質激素治療TAO進行比較，在治療結束后隨訪30周發現使用RTX治療的患者局部炎癥反應和突眼度相較于使用糖皮質激素的患者有顯著改善，且臨床活動評分下降顯著，后期試驗也證實接受RTX治療對改善TAO臨床過程極為有效[23]。其不良反應集中于發熱、低血壓、惡心等，但反應強度均較輕。

3.2.2 細胞因子調節劑治療 細胞因子在TAO患者的眼眶炎性反應和結締組織改變過程中起到了重要作用，且其種類繁多，因此有效地調節細胞因子對治療TAO有著重要意義。研究顯示[24-26]，阿達木單抗可以有效抑制IL-6和TNF-α的產生，有效減輕炎性反應；依那西普作為可溶性TNF-α受體抗體在被用于治療時能夠減輕患者眼部癥狀；己酮可可堿在抑制HLA-DR的表達和控制TNF-α的轉錄過程中具有很強的效果，從而可以有效降低IL-1、IL-6以及IFN-γ的產生，最終達到抑制以上細胞因子前脂肪細胞分化和刺激RF增生的目的，能夠改善非活動期TAO患者的臨床表征。

3.2.3 阻斷PPARγ途徑治療 PPARγ途徑對于脂肪細胞的形成十分重要，通過阻斷此途徑可以起到抑制脂肪細胞形成的作用，減少脂肪細胞在眶后組織間隙內堆積，從而達到治療TAO的效果。沙利度胺是抑制谷氨酸衍生物，其具有調節免疫、抗炎和抑制新血管生成的作用，常被用于治療自身免疫性疾病。Zhang C等[27]研究顯示，使用沙利度胺治療TAO時可以下調患者PPARγ的表達，此作用對抑制成纖維細胞脂肪化起到了重要作用，同時此作用還能將促甲狀腺激素受體、TNF-α、IL-6的表達水平下調，對TNF-α亦具有拮抗作用，為治療TAO提供了一個新手段。

3.3 其他療法

目前，對TAO的治療還有放射治療、手術治療和中醫療法等。當糖皮質激素、免疫抑制治療無效或不良反應強烈時可以采用放射治療，但合并有糖尿病的患者除外。有數據顯示，大約有5%的TAO患者在放療后病情未見緩解甚至加重，原因尚未明確[28]。手術治療包括了眼瞼退縮矯正術、眼外肌手術和眶減壓術，在患者病情需要時，可對急性發作的患者進行短期眼瞼縫合術、眼瞼延長術，以保護眼角膜，對于穩定期的患者可采取可調縫線的直肌后退矯正術，其治愈率高，手術效果優秀[29]。眼眶減壓術是在對保守治療無效且甲狀腺功能穩定6個月以上的TAO患者實施的一種安全有效的治療手段。當眼眶減壓、眼外肌手術、眼瞼手術均有指征時，手術的順序應按照眼眶減壓、眼外肌手術、眼瞼手術進行。中醫認為TAO主要病因是在肝，調節陰陽血氣，使陰陽達到平衡可以解決TAO患者的免疫功能異常。有報道稱，使用中西醫結合治療TAO的總有效率可達90.7%[30]。

4 總結

TAO是一種器官特異性的自身免疫性疾病，發病機制復雜，其涉及到免疫紊亂、環境、生活習慣以及遺傳等多方面因素，是一種內分泌系統較難控制的疾病。目前，我們對TAO的認識還很局限，臨床上往往不能預見甲狀腺疾病患者是否會發生嚴重TAO，甲狀腺抗體滴度水平并不能完全與此病的活動性完全匹配，故不具有較高的可信度，所以在臨床上需要有更多關于TAO生理、病理的了解，以更好地預防和減少TAO的發生。近來隨著對PPARγ途徑的研究深入，眾多學者認為阻斷PPARγ途徑可以有效抑制眶內脂肪的堆積，這可能成為今后研究的重點方向。

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（收稿日期：2013-05-24）