阿加曲班聯合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床研究

摘要：目的 研究阿加曲班聯合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法 將56例急性腦死患者隨機分為兩組，治療組給予阿加曲班聯合氯比格雷治療組和對照組僅予氫氯比格雷治療。記錄兩組患者治療前、治療后14d、28d的NIHSS評分、ADL評分，并定期監測凝血功能及記錄治療過程中出現的各種不良事件。結果 聯合治療組14d、28d的NIHSS評分、ADL評分均低于常規治療組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論 應用阿加曲班聯合氫氯比格雷治療急性腦梗死安全有效。

關鍵詞：阿加曲班；氫氯吡格雷；急性腦梗死；NIHSS評分；ADL評分

中圖分類號：R742 文獻標識碼：A 文章編號：1005-0515（2013）7-026-02

急性腦梗死是中老年人常見的疾病，病死率和致殘率極高，在我國腦卒中已居疾病死亡率首位，而急性腦梗死占全部腦卒中的80%。在有效的溶栓時間窗內對有適應征腦梗死患者采取溶栓治療，恢復再灌注、挽救缺血半暗帶是治療成功的關鍵，對未能溶栓的患者，應給予抗凝、抗血小板、降纖、擴容等治療改善腦循環[1]。關于腦梗死急性期的抗凝療法，以往應用肝素等進行的抗凝治療控制給藥困難，出血危險大。阿加曲班（Argatroban），是人工合成的低分子左旋精氨酸衍生物，該藥對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用，可改善急性腦梗死神經功能障礙，出血傾向小，安全性高。現將我科應用阿加曲班聯合氫氯比格雷治療急性腦梗死的臨床效果報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象

連續收集宜興市人民醫院神經內科2012年05月1日至2013年05月1日入院的急性腦梗死患者56例，男29例，女27例；年齡52～76（64.68±11.51）歲，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議修訂的有關診斷標準：腦梗死發病在48h以內，經頭部CT及MRI證實為腦梗死，腦梗死為首次發病或過去發病未留下肢體癱瘓等后遺癥的再發者。除外腦出血、腦栓塞、短暫性腦缺血發作（TIA），NIHSS分>20分；嚴重心臟病心功能不全；嚴重肝腎功能不全；凝血功能障礙；嚴重意識障礙；患者或家屬不同意者。分成阿加曲班聯合氫氯吡格雷治療組及對照治療組。治療前兩組患者除性別外，年齡、病史、病程、初始狀態NHISS評分、ADL評分和實驗室檢查指標意義差異均無統計學意義（P>0.05），使兩組基礎資料均衡而具有可比性。

1.2方法

阿加曲班治療組：阿加曲班注射液（達貝，天津藥物研究院藥業有限責任公司）在開始的第1、2天，60mg/d，以輸液泵經24h持續靜脈滴注，其后的5d內20mg/d，以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，10mg/次，每次3h靜脈滴完；第3天起同時給予氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業股份有限公司）50mg口服，1次/d；依達拉奉30mg+0.9%生理鹽水100ml靜脈滴注，2次/d，共用7～10d；血塞通400mg+0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/d，共用7～10d；胞二磷膽堿0.5g+0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/d，共用14d。（2）對照組：不用阿加曲班，治療開始即予氫氯吡格雷，其他治療同阿加曲班組。

1.3觀察指標

以美國國立衛生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、日常生活能力量表評分（ADL）為評分標準，記錄兩組患者入院時、治療14d、28d后NIHSS、ADL評分，監測凝血功能并記錄治療過程中出現的各種不良事件。

1.4療效評定

根據1995年全國第四次會議修訂的《神經功能缺損程度評分標準》評定療效。基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少或增加17%；惡化：神經功能缺損分增加18%以上。

1.5統計學方法

所有數據均用SPSS13.0統計軟件進行分析，定量數據用x±s表示，兩組均數的顯著性檢驗采用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床治療有效率的比較：

阿加曲班治療組總有效率（基本痊愈+顯著進步+進步）為89.3%，對照組總有效率50.0%，阿加曲班治療組總有效率顯著高于對照組（P<0.05）（見表一）。

2.3不良反應及安全性對比

兩組分別于治療2d、7d、14d時復查凝血功能，阿加曲班組部分凝血酶原時間（aPTT）在2d、7d較對照組有所延長，在正常值1.5～2.5倍有效治療范圍內，治療14d后復查恢復正常（見表四）。兩組均未發生出血性腦梗死和腦出血等嚴重不良反應。阿加曲班聯合氫氯吡格雷1例患者出現一過性血尿、1例出現牙齦出血、1例皮膚黏膜瘀斑等不良反應，均自行緩解，兩組不良反應發生率無明顯差異。

3討論

中國腦卒中的發病率、復發率、致殘率和死亡率居世界前三位，給家庭和社會帶來沉重負擔，嚴重地威脅著國民健康[2]。許多患者無超早期溶栓機會，臨床上治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護為主[3]。抗凝能降低缺血性卒中的復發率、降低肺栓塞和深靜脈血栓發生率[1]。

阿加曲班是一種單價小分子直接凝血酶抑制劑，能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化位點結合，直接滅活凝血酶，與肝素不同不依賴于體內抗凝血酶水平，又能夠進入血栓內部，滅活血栓內部的凝血酶，既抑制全身高凝狀態，又對局部起到抗凝、輔助溶栓的作用[4]，比肝素和低分子肝素更有效。Lunven等[5]證實這種抑制作用對于游離凝血酶和結合凝血酶作用強度相當，與肝素和水蛭素相比具有明顯優勢。阿加曲班也可以抑制凝血酶誘導的血管收縮，調節內皮細胞功能，下調各種導致炎癥和血栓的細胞因子，防止血栓再形成，從而改善病變部位血液供應，減少缺血損傷及改善神經損害癥狀。同時阿加曲班半衰期短，不受年齡和腎功能的影響，停藥后aPTT在2～4h內即可恢復正常[6]；不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時間延長。而氫氯吡格雷是一種抗血小板聚集劑，其通過選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化抑制血小板聚集；阿加曲班、氫氯吡格雷兩者作用于血栓形成的不同環節，兩者之間不存在相互作用和于擾，合并用藥治療急性腦梗死，不需要調整劑量，既有協同作用阻止血栓進展，又不增出血危險性，療效顯著，安全可靠[7]。

本臨床觀察顯示，阿加曲班聯合氫氯比格雷治療療效明顯好于常規治療組，治療14d時神經功能缺損評分與對照組對比優于后者，治療28d時評分明顯低于對照組，說明二者聯合應用有助于改善遠期預后。阿加曲班聯合氫氯比格雷治療組患者aPTT在2d、7d時延長在正常值1.5～2.5倍的有效治療范圍內，14d時恢復正常水平，出血不良反應少，癥狀輕微，停藥后迅速好轉消失，說明二者聯合用藥是有效安全的。總之通過以上臨床觀察可見應用阿加曲班聯合氫氯比格雷治療急性腦梗死安全性高，起效迅速，代謝快，易于控制藥物抗凝水平，不良反應小，值得在臨床中推廣應用。

參考文獻：

[1]中華醫學會神經病學分會腦血管病急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010.中國神經科雜志，2010，43：146-153.

[2]腦卒中規范治療專家組.中華老年心腦血管病雜志.2010，12（9）：785-788.

[3]Nilasena DS， Kresowilt， wiblinr T，Wiblin RT， et al . Assessing Patterns of tPA use in acute[ J ]. Stroke， 2002， 33（1）：354.

[4]許俊堂.阿加曲班臨床應用的進展.血栓與止血學，2007，13（4）：180-182.

[5] Lunven C， Gauffeny C，Lecoffre C， et al . Inhibition by Argatroban， a specific thrombin inhibit or， of platelet activation by fibrin clot-associated thrombin. Thromb Haemost， 1996，75（1）：154-160.

[6]張子彥，張宏衛.阿加曲班研究進展[J].國際內科學雜志，2007，34（8）：483-485.

[7]郭明笛，馬晨，阿加曲班聯合氯比格雷治療進展性腦梗死的臨床觀察.[J].吉林醫學，2011，32（34）：7258-7259.