英夫利昔在瘺管性克羅恩病治療中的應用

中圖分類號：R453 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）10-082-02

克羅恩?。–orhn’s disease，CD）是一種病因尚不明確的腸道慢性炎性疾病，病理特征為腸道全層壁炎癥、裂隙樣潰瘍，容易并發瘺管形成。瘺管分為內瘺和外瘺，前者可通向其他腸段、腸系膜、膀胱、輸尿管等處，后者可通向腹壁或肛周皮膚。瘺管長期不愈或反復發生，極大影響了患者的健康及生活質量。歐洲公布CD合并肛周疾病的累積發病率呈逐年增加趨勢，如1年內為12%，5年內為15%，10年內則可達21%，20年內更是有26%合并肛周疾病[1]。瘺管的10年累計患病率為33%，20年為50%，其中肛周瘺最常見（54%），預計自愈率只有10%[2]。2006年歐洲共識認為：CD累及部位不同，肛周疾病的發生率也不相同，單獨累及回腸發生率為12%，累及結腸而未累及直腸時為41%，結腸、直腸同時累及時可達92%。肛周疾病常在腸道癥狀出現前出現或與腸道癥狀同時出現[3]。

1、克羅恩病的傳統治療藥物

CD的傳統藥物主要有抗生素、氨基水楊酸制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑等。研究表明，甲硝唑和環丙沙星合用治療肛周CD時，65%的瘺管可暫時閉合[4]，但很少能完全愈合，停藥容易復發，長期應用不良反應多；5-ASA不能有效維持瘺管緩解，而柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪也不能在最短的時間內控制癥狀。糖皮質激素雖是治療CD的有效藥物，但只用于誘導緩解，不能用于維持治療。硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤適合與抗生素聯用治療早期復發瘺管或復雜瘺管，是治療瘺管的主要藥物，治療效果與劑量有關，40歲以上及病程較短的患者治療效果較好，但起效慢，不良反應多，部分患者耐受性差[5]。

自20世紀90年代英夫利昔（infliximab）問世以來，CD的治療進入了一個嶄新的時代。

2、英夫利昔的作用機制及應用

2.1 作用機制

英夫利昔是一種抗TNF-α人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，對可溶性TNF-α 具有高度的特異性親和力，可與單核巨噬細胞和活化的T細胞膜結合型TNF-α結合或與血漿中游離的TNF-α結合，并將其中和，從而達到減少TNF-α的作用。自英夫利昔問世以來，已在世界范圍內應用于炎癥性腸病、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等活動性疾病的治療，尤其適用于對傳統治療無效或不能耐受的瘺管性克羅恩病或中重度活動性克羅恩病，兩者對英夫利昔的初始應答率分別為61～69%和58～65%。英夫利昔能有效治療應用免疫抑制劑無效的多數患者，對瘺管愈合也有可靠的療效[5]。

2.2 實驗研究及臨床應用

英夫利昔可有效誘導和維持緩解瘺管性克羅恩病[2]，且其療效無劑量效應。作為誘導治療，62%的患者可產生臨床效應，46%的患者瘺管可完全閉合。歐洲克羅恩病和腸炎組織（ECCO）推薦在患者出現激素依賴、無效或不耐受的情況時，可應用英夫利昔治療。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤或氨甲蝶呤治療失敗時，也可考慮應用英夫利昔治療。

ACCENT I研究確定了英夫利昔治療克羅恩病的最適劑量及療程，基本用法是：0周、2周、6周時給予5mg/kg誘導緩解，之后每8周給予5mg/kg維持治療，可以顯著改善約70%的患者的瘺管[6]。Behm BW等[7]研究表明，三個隨機對照試驗的英夫利昔保持臨床緩解率RR為2.50（95%CI：1.64-3.80），保持臨床反應率RR為1.66（95%CI：1.00- 2.76），減少皮質類固醇的用量RR為3.13（95%CI：1.25-7.81），保持瘺愈合率RR為1.87（95%CI：1.15-3.4）。英夫利昔的用量在5mg/kg至10mg/kg時，瘺管的緩解率并沒有顯著性差異，每8周給予5mg/kg或10mg/kg的英夫利昔即可以有效維持瘺管的愈合。

ACCENT II及其他研究證實了英夫利昔治療瘺管性克羅恩病的有效性及安全性[8]。約70%的患者在使用英夫利昔后不需要手術治療，此外，必須適當的選擇病人進行治療，在使用英夫利昔治療之前做MRI檢查可有助于對肛瘺進行定位及檢查炎癥的范圍。英夫利昔停藥后大部分瘺管復發。

3、不良反應及注意事項

英夫利昔的不良反應[9]有：輸液反應、免疫反應、誘導產生DNA抗體和感染（包括肺結核）。主要不良反應為輸液反應，發生率為3%～10%，多發生在輸液期間和停止輸液后2小時，因此輸液速度不可過快，并在輸液期間及輸液結束后2小時內留觀。此外，部分患者可能出現遲發型過敏反應、感染、自身免疫等不良反應。對鼠源蛋白或本品其它成分過敏者禁止使用。迄今為止，尚無證據顯示英夫利昔可增加患惡性腫瘤的危險性[10]。聯合應用糖皮質激素及免疫抑制劑可減少輸液反應、關節痛、肌病及其它自身免疫性疾病等不良反應的發生率，且免疫抑制劑可延長英夫利昔的應答持續時間，因此，推薦使用傳統療法與英夫利昔聯合治療。

吸煙可降低患者對長期維持治療的應答，使用前勸告患者戒煙尤為重要。由于TNF-α對分枝桿菌的感染有重要的防御作用，因此接受英夫利昔治療的患者的結核病發生率要比普通人群顯著增高。因此，使用英夫利昔治療前必須詳細詢問患者有無結核病史、接觸史，并排除感染、結核，檢查肝腎功能。

4、應用前景

CD的傳統藥物治療模式是“升階梯治療”，即首先選用毒性較低的藥物（如氨基水楊酸類），若這些藥物無效、效果較差或者出現不良反應，再升級治療方案。美國胃腸病學會（ACG）曾推薦這一模式作為CD患者的標準治療方案，但這種模式存在較大的缺陷，因為在治療方案升級之前，很多病人可能會在相當長一段時間內使用了無效方案，此時腸道的炎癥持續存在，這將導致不可逆的組織損傷（如纖維化等）。因此，在這種模式下，手術治療的比例會升高，約1/3的病人在開始激素治療后的1年內需要手術治療。

而最近一種新型的治療模式——“降階梯治療”正在逐漸受到臨床醫生的關注。最近研究發現，克羅恩病患者早期應用生物治療可增加治療反應率及誘導緩解率[11]。有研究證實，克羅恩病患者早期應用抗TNF治療能夠獲得更好的療效和緩解率，而且可以縮短住院時間及手術率[12]。TD治療模式便是基于這樣一種理念：早期應用目前能夠獲得最有效的治療方案，從改變疾病的自然病程，降低患者對激素的依賴性，最終減少患者的住院時間和手術率。

5、小結

綜上所述，英夫利昔對CD臨床癥狀的緩解、瘺道的修復和愈合等方面均有著顯著的療效，且患者的耐受性較好，是目前治療傳統藥物無效的CD的首選藥物，但在用藥前需做好準備工作，用藥中以及用藥后要注意觀察患者的情況。

參考文獻

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