ERCC1基因在乳腺癌中的研究進展

摘要：核苷酸切除修復(fù)交叉互補基因1（ERCC1）在人類細(xì)胞DNA自我修復(fù)過程中起著關(guān)鍵作用。現(xiàn)就近年來ERCC1基因在乳腺癌中的研究一綜述。

關(guān)鍵詞：ERCC1基因；乳腺癌；鉑類；化療

核苷酸切除交叉修復(fù)基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）是DNA修復(fù)系統(tǒng)中的一個重要的基因，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后有密切的關(guān)系。近年來，通過各種基因及蛋白等生物學(xué)指標(biāo)的檢測，對乳腺癌的預(yù)防、診斷、治療和判斷預(yù)后是有著極其重要的作用。本文現(xiàn)就ERCC1基因在乳腺癌中的最新研究進展作一綜述。

1 ERCC1基因概述

核苷酸切除修復(fù)（NER）是DNA損傷修復(fù)一條重要途徑。在人體細(xì)胞中，各種致癌物、紫外線以及化療藥物造成的DNA損傷以及形成各種DNA加合物，NER途徑是這類損傷的主要修復(fù)途徑，起到維護細(xì)胞基因組的完整性的作用。在NER涉及的20多種蛋白中，而由于DNA損傷的識別/切除是限速步驟，使得該步驟中起主導(dǎo)作用的ERCCl基因表達的相應(yīng)蛋白較為關(guān)鍵，其功能的高低可反映整個NER修復(fù)途徑活性的水平，現(xiàn)已明確ERCC1基因是整個DNA損傷修復(fù)過程的關(guān)鍵基因。最先報道ERCC1基因的是1986年Westerveld[1]等利用小鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞株進行細(xì)胞融合和互補試驗中，而克隆的一種與紫外線敏感的突變型鼠細(xì)胞互補的人類修復(fù)酶，它是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)劈開受損DNA鏈5'端的關(guān)鍵分子，人類的編碼基因為ERCC1，定位于人類染色體19q13.2，大小為15kD（1D=1U）。

2 ERCC1與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系

關(guān)于腫瘤發(fā)生的一種學(xué)說認(rèn)為，正常基因暴露在某種危險因素下可能造成基因損傷，若DNA修復(fù)功能缺失，損傷不斷地在細(xì)胞內(nèi)累積，繼而發(fā)生癌基因和抑癌基因突變等一系列連續(xù)事件，最終導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生呂嘉春[2]等分析肺癌組織中ERCC1基因表達的蛋白與肺癌相關(guān)基因的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)p53和K-RAS癌基因的過度表達與ERCC1低表達具有相關(guān)性，分析理由是ERCC1基因低下表達，影響細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)，導(dǎo)致了p53、K-RAS等基因的突變率增加，肺癌的發(fā)生機率大大提高。Doecke J[3]等發(fā)現(xiàn)ERCC1表達的升高可以降低胃癌和食管癌的發(fā)生風(fēng)險（OR=0.6，95%CI[0.4-1.1]）。相似的結(jié)果在肺癌、頭頸腫瘤、宮頸癌中也得到證實。可以推測ERCC1表達低下使細(xì)胞中基因修復(fù)能力降低以及癌基因的突變率增加，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生，檢測該基因的表達可作為一個判斷腫瘤易感性的生物標(biāo)志之一。Kim D[4]等研究了不同分子亞型的乳腺癌組織中的ERCC1基因蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)ERCC1表達蛋白在三陰型乳腺癌組中最低，明顯低于其他分子亞型組，ERCC1低表達在三陰型乳腺癌組和luminal B型組也明顯多于luminal A型組和HER-2過表達組。但傅建民[5]等運用RT-PCR檢測54例乳腺癌標(biāo)本中ERCCl基因的表達。其中ERCC1基因的總陽性表達率較高（35.0%），與患者年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分級、病理亞型、雌、孕激素受體和HER-2基因表達均無明顯相關(guān)性。

3 ERCC1與乳腺癌化學(xué)治療的關(guān)系

鉑類是常用的廣譜抗腫瘤藥物，其抗癌作用機制主要是鉑與DNA單鏈內(nèi)兩點或雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，形成鉑-DNA加合物，破壞正常DNA的結(jié)構(gòu)。Olaussen[6]等檢測了389例接受含鉑類方案的術(shù)后非小細(xì)胞型肺癌患者的病理組織中ERCC1蛋白表達，結(jié)果表明ERCC1低表達者在疾病進展時間上要優(yōu)于高表達組（P=0.008），同樣的差別也體現(xiàn)在總生存期（56個月VS.50個月，P=0.009）。陳遞林[7]等在晚期宮頸癌的中的研究提示耐藥腫瘤組ERCC1基因高表達與化療低敏感性有關(guān)。目前，檢測非小細(xì)胞型肺癌患者癌組織的ERCC1蛋白表達，已經(jīng)成為臨床上預(yù)測鉑類藥物治療療效的一個重要指標(biāo)。在乳腺癌化療方案中，鉑類藥物處于二線藥物的地位，主要用于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。但是根據(jù)最近的研究，鉑類被推測有可能是對遺傳性BRCA1基因突變的乳腺癌有針對性的治療方法。同樣類比于ERCC1基因，BRCA1是一個主要參與雙聯(lián)DNA斷裂的修復(fù)的基因，因此當(dāng)BRCA1基因存在突變，將可能導(dǎo)致對DNA鏈間交聯(lián)的藥物如鉑類敏感。一個研究報告了一項以順鉑為主的單藥新輔助化療對遺傳性BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌的試驗。經(jīng)過4個周期的化療后，病理達到完全緩解率>80%[8]。經(jīng)相關(guān)證實，BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌患者，其腫瘤的分子分型均為三陰型乳腺癌[9]，Silver[10]等為三陰型乳腺癌患者實行以4個周期的順鉑為基礎(chǔ)新輔助化療。共28例患者，6例（22%）達到病理完全緩解，18例（64%）患者為臨床完全或部分緩解。以此推測，鉑類藥物對三陰型乳腺癌是否也具有不同于其他類型乳腺癌的更好的療效。而在Kim D[4]等的II期臨床試驗中，選取22例確診為三陰型乳腺癌采取以鉑類化療為主的新輔助化療方案，結(jié)果有64%的緩解率和22%的病理完全緩解。

因此，隨著鉑類藥物在遺傳性BRCA1基因突變型、三陰型乳腺癌的化療中的重要性逐漸引起人們的重視，類比非小細(xì)胞型肺癌，化療前檢測乳腺癌患者的ERCC1基因的表達，也能起到較好的提示作用。

不僅是鉑類為主的化療，乳腺癌一線的以蒽環(huán)、紫衫類藥物的化療耐藥性與ERCC1的表達也有關(guān)。有研究分析了乳腺癌新輔助化療前后的一系列相關(guān)基因的數(shù)量變化，發(fā)現(xiàn)在接受不同化療方案的新輔助化療后的患者的基因序列中ERCC1基因均處于上調(diào)的趨勢，明顯高于新輔助化療前[11]。閆梅[12]等發(fā)現(xiàn)經(jīng)FEC方案新輔助化療的乳腺癌標(biāo)本中后，達到病理緩解組的ERCC1陽性率11.1%低于未緩解組的陽性率41.4%（P=0.027）。而且經(jīng)過化療后，ERCC1的表達高于化療前的表達（P<0.05）。同樣傅建民[13]等則是研究了給予ET方案新輔助化療后，41.7%新輔助化療后病理標(biāo)本有ERCC1陽性表達，其相對灰度值較未化療組ERCC1基因表達水平（37.5%）有明顯升高（P<0.01）。以上例子可以提示，蒽環(huán)類、烷化劑、鉑類的化療均是通過對DNA的損傷、抑制其表達從而殺死腫瘤細(xì)胞，同時也激活腫瘤細(xì)胞ERCC1基因的上游表達調(diào)控點，上調(diào)了ERCC1的表達。新輔助化療雖然降低了腫瘤的臨床分期，使其能符合手術(shù)治療的指證，但也使腫瘤細(xì)胞的某些基因發(fā)生變異或過表達，增加了輔助化療的耐藥性。而對ERCC1表達的檢測，可能將是評定新輔助化療及術(shù)后輔助化療的方案選擇、耐藥性以及預(yù)后一個重要的考慮因素。

綜上所述，ERCC1基因與乳腺癌腫瘤的發(fā)生、預(yù)后及化療效果、復(fù)發(fā)具有密切關(guān)系。ERCC1基因的低表達雖然與乳腺癌的發(fā)生可能有關(guān)，具體機制有待進一步研究。ERCC1作為DNA損傷修復(fù)過程中的關(guān)鍵基因，有希望成為未來基因篩查乳腺癌易發(fā)人群的間接指標(biāo)，同時為了解腫瘤預(yù)后與發(fā)展、制定化療方案提供參考指標(biāo)。將來如果能建立ERCC1單抗藥物，就可以針對性的為對鉑類有效的乳腺癌特別是三陰型乳腺癌進行鉑類藥物治療，而可以增加化療敏感性。但如何選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞的ERCC1，而不影響正常細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)，維護細(xì)胞正常的生理功能，是未來關(guān)于ERCC1和鉑類化療研究的重要方向和熱點。

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