新輔助化療在進(jìn)展期食管癌中的療效分析

楊 冉 韓金利 張衛(wèi)民 侯建彬 范獻(xiàn)生 史可峰 鄭曉東 朱鵬志

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤，豫北地區(qū)食管癌發(fā)病率較高。食管癌早期癥狀不明顯，故就診患者多為進(jìn)展期病變。手術(shù)治療是食管癌患者的首選治療，但對(duì)于進(jìn)展期食管癌手術(shù)治療5年生存率約為30%～40%［1］。雖外科技術(shù)較前顯著提高，但是對(duì)進(jìn)展期食管癌術(shù)后生存率卻無相應(yīng)改善。為提高療效，學(xué)術(shù)界進(jìn)行了各種模式的探索，河南省安陽市作為食管癌高發(fā)地區(qū)，開展食管癌新輔助化療，并且取得了一定的進(jìn)展。本文將研究的272例進(jìn)展期食管癌患者，比較術(shù)前新輔助化療與單純手術(shù)治療對(duì)圍手術(shù)期及術(shù)后生存狀況的影響，探討新輔助化療在食管癌治療中的意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性研究安陽市腫瘤醫(yī)院胸外科2004年6月至2007年10月間收治的可行手術(shù)治療的進(jìn)展期食管癌患者112例，符合如下條件：超聲胃鏡確診食管癌，原發(fā)腫瘤達(dá)T3/T4期，或術(shù)前有縱膈淋巴結(jié)腫大，直徑≥1 cm。術(shù)前行1～3個(gè)周期鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療（CT-S組）。選擇同期行單純手術(shù)治療的患者160例作為對(duì)照組（S組）。所有患者KPS評(píng)分≥80，患者入院前均未接受過放化療及其他抗腫瘤治療，肝腎功能、血常規(guī)、心肺功能均能耐受化療及手術(shù)治療。兩組患者年齡、性別比例、病理類型、病理分期、吸煙史等方面統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性差異。患者詳細(xì)資料見表1。

1.2 治療方法

所有患者治療前均行胸部及頭部CT、上腹部B超檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CT-S組術(shù)前化療方案：順鉑+氟尿嘧啶（氟尿嘧啶300 mg/m2×5 d，順鉑30 mg/m2×3 d）。平均接受2.1個(gè)周期術(shù)前化療。若患者出現(xiàn)骨髓抑制，肝腎功能損傷等則給予對(duì)癥支持治療，化療后休息2～3周，檢查無手術(shù)禁忌后行手術(shù)治療；S組單純行手術(shù)治療。術(shù)后兩組患者根據(jù)術(shù)中情況及術(shù)后病理分期，給予化療。對(duì)照組及化療有效的CT-S組患者繼續(xù)采用上述化療方案治療，療程分別為4～5個(gè)周期、2～3個(gè)周期；CT-S組術(shù)前化療效果PD/SD患者術(shù)后更改化療方案為紫杉醇+順鉑（紫杉醇135 mg/m2×1 d，順鉑30 mg/m2×3 d），治療3～4個(gè)周期。如有術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或未完全切除者輔以放射治療。對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，截至日期為2012年10月，隨訪時(shí)間6～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間32個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率的顯著性檢驗(yàn)；采用t檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

全部病例無術(shù)中死亡者。兩組平均手術(shù)時(shí)間、術(shù)中平均出血量、術(shù)后平均帶管天數(shù)、平均胸引流總量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后并發(fā)癥主要為吻合口瘺、肺感染、肺不張、心律失常、呼吸衰竭、切口感染等。CT+S組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為34.8%（39/112），1例患者術(shù)后死于呼吸衰竭，1例死于胃內(nèi)容物返流窒息。S組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為29.4%（47/160），1例患者死于吻合口氣管瘺，2例患者死于肺感染、呼吸衰竭。兩組1、3、5年生存率見表2。CT-S組術(shù)前化療效果評(píng)定 CR 0；PR 62.5%（70/112）；SD 28.6%（32/112）；PD 8.9%（10/112），術(shù)后病理分期和術(shù)前臨床分期比較，CT-S組32.1%（36/112）患者術(shù)后T分期較治療前降低，25.9%（29/112）的患者術(shù)后N分期降低；術(shù)后TNM分期CT-S組優(yōu)于S組。新輔助化療效果PR組和SD/PD組中位生存期分別為24個(gè)月和18個(gè)月，生存率見表3。

表1 272例局部晚期食管癌患者臨床資料Table1 Clinical data of 272 patients with local advanced stage esophageal cancer

表2 兩組食管癌患者預(yù)后的單因素分析（Log-rank檢驗(yàn)）Table2 Univariate analyses of prognostic factors in patients with esophageal cancer（log-rank tests）

表3 新輔助化療有效組與無效組預(yù)后的單因素分析（Log-rank檢驗(yàn)）Table3 Univariate analysis of prognostic factors for patients responding or not responding to neoadjuvant chemotherapy（log-rank tests）

3 討論

手術(shù)是食管癌的首選治療，局部晚期食管癌患者目前多采用手術(shù)+放化療的治療模式，最近幾十年來生存率并無明顯提高。上世紀(jì)90年代人們開始關(guān)注新輔助化療在食管癌治療中的作用，其理論依據(jù)主要有以下幾個(gè)方面：腫瘤血運(yùn)完整，有利于保持病灶區(qū)的血藥濃度和氧濃度；術(shù)前患者耐受性良好，治療依從性較高；可以降低TNM分期，提高R0切除率；消滅亞臨床轉(zhuǎn)移病灶；減少術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移；可作為腫瘤對(duì)化療藥物體內(nèi)敏感性的評(píng)價(jià)［1］。但是有學(xué)者認(rèn)為化療可能增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生［2］，且新輔助化療對(duì)患者的生存期有無改善各家報(bào)道不一。研究文主要對(duì)這些問題進(jìn)行探討。

3.1 新輔助化療與圍手術(shù)期并發(fā)癥

本研究患者總體圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率為31.6%，化療組術(shù)后并發(fā)癥較單純手術(shù)組沒有明顯增加，這與國(guó)外大宗報(bào)道一致［3-4］。而且本文對(duì)術(shù)中狀況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組手術(shù)時(shí)間略短于單純手術(shù)組。化療對(duì)原發(fā)食管癌及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌有殺滅作用，部分患者腫瘤降期作用明顯，提高了R0切除率，降低了姑息切除或開胸探查概率。國(guó)外的資料也表明［5-6］，新輔助化療提高了進(jìn)展期食管癌根治性切除率，降低了腫瘤的T分期及N分期。說明新輔助化療能夠使腫瘤較大、預(yù)計(jì)手術(shù)復(fù)雜的患者，為手術(shù)徹底切除提供了希望，不失為一種較好的治療方法。

3.2 新輔助化療與食管癌患者生存時(shí)間

新輔助化療對(duì)食管癌患者預(yù)后的影響是近年來學(xué)界比較關(guān)注的問題，較早的研究中曾有人指出：新輔助化療增加了圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，卻沒有改善患者的總體生存期［2，7］。近年來越來越多的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究支持對(duì)進(jìn)展期食管癌患者應(yīng)用新輔助化療。有日本學(xué)者主張Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，新輔助化療可作為規(guī)范治療［8］。本研究對(duì)兩組患者的生存狀況研究發(fā)現(xiàn)，化療總周期數(shù)相同條件下，CT-S組患者5年生存率均高于S組患者（P＜0.05）。說明新輔助化療能夠改善進(jìn)展期食管癌患者的預(yù)后，提高生存率，而且相對(duì)于早期患者，進(jìn)展期食管癌患者可能從新輔助化療中獲得更大收益。Almhanna等［9］對(duì)近30年的食管癌臨床研究進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為術(shù)前診斷T2以上的食管癌患者，新輔助化療能提高患者長(zhǎng)期生存率。對(duì)T2N0及更早期的食管癌患者，臺(tái)灣學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)并不能從新輔助化療中獲益［10］。進(jìn)一步對(duì)CT-S組患者研究發(fā)現(xiàn)，化療有效組患者（PR組）較無效組（SD或PD）預(yù)后好（P＜0.01）。與Saeki等［8］的研究結(jié)果一致。化療使部分患者TNM分期降低、原發(fā)腫瘤縮小，為患者提供了根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，這些從客觀上改善了患者的預(yù)后。但值得注意的是，部分患者化療后無明顯好轉(zhuǎn)，甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。針對(duì)上述問題，一些學(xué)者已經(jīng)開始對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制進(jìn)行研究，并且取得了一些進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)某些基因表達(dá)水平與食管癌術(shù)前放化療效果密切相關(guān)［11-14］。這些研究可能為臨床治療提供指南，減少新輔助化療的盲目性，使患者得到更大收益。目前一些學(xué)者［15-18］建議對(duì)進(jìn)展期食管癌患者采用術(shù)前放化療能提高療效。聯(lián)合放化療理論上可以取得更好的效果，但是否增加圍手術(shù)期并發(fā)癥，仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。

總之，新輔助化療對(duì)于進(jìn)展期食管癌患者是可行的，并沒有明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，部分患者能達(dá)到降低疾病分期的效果。新輔助化療能提高患者的生存率，化療有效組預(yù)后好于化療無效組患者。但是目前還沒有可靠的指標(biāo)來預(yù)測(cè)化療效果，指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地選擇最佳治療方案。

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