經導管動脈化療栓塞術聯合經皮125I粒子植入序貫治療肝癌伴門靜脈主干癌栓

黃寧 楊維竹 江娜 鄭曲彬 黃兢姚

經導管動脈化療栓塞術聯合經皮125I粒子植入序貫治療肝癌伴門靜脈主干癌栓

黃寧 楊維竹 江娜 鄭曲彬 黃兢姚

目的 評價經導管動脈化療栓塞術（TACE）聯合經皮125I放射性粒子植入序貫治療肝癌伴門脈主干瘤栓的臨床療效及安全性。方法2010年1月至2012年3月48例確診為肝癌合并門靜脈主干癌栓患者，TACE術后1周進行經皮門脈瘤栓125I放射性粒子植入序貫治療。隨訪時間12-24月，對比序貫治療前后各項臨床指標、影像學的變化，以評價其療效及安全性。結果48例患者共接受215次TACE治療，平均每例患者4.5次，每例患者平均植入粒子數16枚，技術成功率100%，全組未出現治療相關性死亡，肝內病灶客現緩解率為37.3%（18/48）。瘤栓3個月后影像復查平均回縮3.9mm，完全緩解（CR）15例，部分緩解(PR)25例，穩定（SD）6例,進展（PD）2例，總有效率（CR+PR）為83.3%。門脈主干內徑恢復大于80%共41例（85.4%）。1年生存率和2年生存率分別為47.9%，33.33%，中位生存時間為15.8月。48例患者術后3個月患者的肝功能、血常規與術時比較，P=0.028，差異均無統計學意義。結論TACE聯合經皮125I放射性粒子植入序貫治療原發性肝癌伴門靜脈主干癌栓是一種有效安全的方法。

肝腫瘤；癌栓；125I粒子；經導管動脈化療栓塞術

門靜脈癌栓出現在肝癌晚期，既往缺乏有效的治療方法，其自然病程為2.7～4個月[1]。如果未采取措施積極有效治療措施，患者生存期無法有效延長。傳統治療手段以外科手術、全身化療、外放療為主[2-4]，取得一定的療效，但對于侵及門脈主干的癌栓療效均欠佳。我科于2010年1月起對肝癌合并門脈主干癌栓患者采用動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）+經皮125I放射性粒子序貫治療，取得較好的療效。

對象與方法

1．病例選擇標準：從2010年1月—2012年3月在我院行介入治療的肝癌合并門脈主干癌栓的患者中選擇病例。入組標準：①經病理確診，或血清甲胎蛋白(AFP)水平持續＞400ng/L，并有明確影像學診斷的原發性肝癌患者；②經影像學確認門脈主干癌栓形成，同時無其他門脈癌栓治療史；③肝功能Child-Pugh A或B級；④參照巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic livercancer，BCLC)分級標準[5]，不宜行外科切除、肝移植或經皮消融治療的原發性肝癌患者，或存在手術適應癥明確不愿手術治療者；⑤獲得知情同意。剔除標準：⑥合并遠處轉移；②合并TACE或穿刺禁忌證，無法完成治療的；③肝功能Child-Pugh C級，治療無法改善的；④癌栓延伸入門脈主干下段及腸系膜上靜脈或脾靜脈的。

2．病例資料：共有48例肝癌合并門脈主干癌栓患者入選。其中男性34例，女性14例，年齡27～73歲，平均51歲。Child A級29例，B級19例。33例患者肝內病灶呈巨塊或結節型，9例呈多發結節型，6例為浸潤型。肝內門脈癌栓由右支延伸入主干的35例，由左支延伸入主干的13例。主干完全閉塞的2例，狹窄＞50%有37例，＜50%有9例，伴動脈-門靜脈瘺者25例。

3．術前準備：記錄患者術前肝腎功能、血常規、凝血功能、AFP檢查結果。根據上腹部增強MR檢查測量腫瘤大小，確定門脈受累程度。

4．TACE治療：局麻后穿刺右側股動脈，送入5F-RH導管至腹腔動脈造影，必要時加作腸系膜上動脈、胃左動脈、雙側膈動脈造影，以明確腫瘤供血動脈。后將微導管超選入靶血管內，導管到位后，灌注5-氟尿嘧啶 0.5～1 g，奧沙利鉑100～150 mg，根據術前MR檢查結果、患者肝功能及造影情況，注入5～20 ml碘化油及明膠海綿條對腫瘤供血動脈進行栓塞。部分病例存在動門脈瘺，先超選擇瘺口使用500～700 um PVA進行栓塞至瘺口閉塞，再進行碘化油栓塞。術后對癥處理栓塞后綜合征及保肝治療。兩次TACE間隔一般為30～48 d。具體時間根據復查CT或MR所提示的碘油沉積情況、有無活性病灶、有無復發子灶、血AFP變化及肝功能情況而定。一般行3～8次TACE治療，平均4.5次。

5．125I放射性粒子植入治療：在TACE治療后1周對門脈癌栓行125I放射性粒子植入治療。粒子用高壓滅菌消毒備用（125I放射性粒子及18 G粒子植入針、植入槍均由寧波君安藥業提供）。粒子半衰期59.4 d，每粒活度為0.75～0.8 mCi，能量為27.4～31.4 keV X射線，35.5 keVγ射線。術前根據MR圖像，使用放射性粒子植入治療計劃系統(TPS 2.3)，進行術前計劃確定進針路徑，瘤栓靶區劑量、粒子數量和粒子空間排列。瘤栓匹配周邊劑量定為140～160 Gy。5%利多卡因局麻下，CT引導18G粒子植入針經皮穿刺沿門脈瘤體直至頭端，后用粒子槍后退式植入粒子，間距0.5～0.8 cm，根據瘤體形態適形植入。粒子植入后行CT檢查進行術后驗證，了解分布情況，對冷點進行補充治療。患者植入粒子數量為10～30枚，中位粒子數16枚。48例患者均順利完成手術。治療后予止血、腹帶加壓處理。治療后定期復查血常規、肝功能。

6．隨訪：隨訪截止日期為2013年3月30日，術后1、2、3、6、9、12、15、18、21、24個月，復查肝腎功能、血常規、凝血功能，AFP，上腹部增強MR檢查以了解患者肝內病灶治療后改變及門脈瘤栓情況。肝內病灶治療后改變采用2008年美國肝病學會提出的改良RECIST標準[6]對肝癌治療療效進行評價。如患者肝內殘存病灶動脈期強化或出現新病灶且患者能夠耐受，則再次實施TACE。門脈瘤栓如出現進展，可再次補植入粒子治療。患者隨訪時間為12～24個月，如期間患者死亡則停止隨訪并記錄術后生存時間。

7．療效評估及不良反應觀察：粒子植入后l、3個月按改良RECIST標準的療效評價標準評定瘤栓近期療效即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。治療前后檢測血常規、AFP水平、肝功能，復查肝臟B超、CT檢查或MRI，觀察AFP值及癌栓的改變。不良反應評價：①肝臟不良反應：按照美國國立癌癥研究會(NCI)的毒性標準(CTC 2.0)。②其他不良反應：采用美國放療腫瘤組(RTOG)的不良反應評價標準。

8．統計學分析：應用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理。計量資料采用±s表示，以t檢驗分析術后相關臨床檢測指標的變化，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1．TACE情況及肝內病灶改變：隨訪期內，48例患者共接受215次TACE治療。其中行1次TACE 1例，2次TACE 3例，3次TACE 11例，4次TACE 12例，5次TACE 8例，6次TACE 7例，7次TACE 3例，8次TACE 3例，平均治療次數為 4.5次。

2．粒子植入情況：48例患者均在CT引導下經皮肝穿刺門脈主干瘤栓植入125I放射性粒子，每例患者平均植入粒子數16枚，技術成功率100%。2例出現肝包膜下出血，1例出現一過性暈厥，經止血對癥處理后恢復，無嚴重的并發癥發生，未出現放射性肝病表現。

3．根據改良RECIST標準評價臨床療效，肝臟腫瘤有所改善，所有患者在隨訪期內肝內病灶客現緩解率為37.3%（18/48）。

4．門脈瘤栓MR影像隨訪情況：術后1個月復查MR，48例患者中有42例患者門脈主干瘤栓出現回縮，平均回縮1.8 mm,3例無變化，3例瘤栓進展。術后3個月復查MR，48例患者中有45例患者門脈主干瘤栓出現回縮，平均回縮3.9 mm,CR 15例，PR 25例，SD 6例,PD 2例，總有效率（CR+PR）為83.33%（40/48）。門脈主干內徑恢復＞80% 共41例（85.42%）(圖1～10)。

5．實驗室指標：全組48例患者在行整體治療過程中發生的毒副反應以1～2級為主，3～4級毒性包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐以及乏力，發生率分別為8.33%(4/48)、10.42%(5/48)、8.33%(4/48)和16.67%(8/48)，全組未出現治療相關性死亡。48例患者術后3個月患者的肝功能、血常規與術時比較差異均無統計學意義（P=0.028）。6個月后因部分患者出現進展，未進一步統計分析。

6．生存分析：48例患者中位生存時間為15.8個月。28例(58.33%)患者死亡，其中19例(67.85%)發生肝功能衰竭，5例(17.86%)發生梗阻性黃疸，3例(10.71%)發生上消化道出血．1例(3.57%)發生腦轉移。術后1年、2年累積生存率分別為47.9%，33.33%。

討論

肝癌伴門脈主干內癌栓形成是臨床最棘手的病癥之一，不僅影響了患者的肝功能儲備，還可造成惡性門脈高壓，導致上消化道出血、大量胸、腹水等并發癥，嚴重影響患者的生存期及生存質量。2004年,程樹群根據以肝癌門靜脈癌栓生長特征為基礎，建立Ⅰ0～Ⅳ 共5型8亞型癌栓分型標準[7]。此分型對不同類型癌栓的病人的治療及臨床預后分析有較好的指導意義。其中肝癌合并Ⅱa～Ⅲa型癌栓治療選擇最為關鍵。如果沒采取措施積極有效治療措施，可迅速發展為Ⅳ型，失去治療機會，使生存期明顯縮短。程樹群等[8]分析 130例肝癌門靜脈癌栓的影像學變化,觀察癌栓的生長方式、生長速度，結果癌栓以門靜脈壁作為支架逆血流離心式發展,平均生長速度為 (0.5±0.1)cm3/月。所以在控制病灶基礎上，迅速控制瘤栓生長是必需的。

既往治療手段以手術治療、131I-碘油內照射治療、單純TACE治療、TACE+放射治療50 Gy為主[9-13]，但療效欠佳。近年來日本學者Yamakado等[14]和國內龔高全等[15]分別報道了采用門脈主干內植入支架聯合TACE治療肝癌合并門脈主干癌栓的成功經驗，但大多數門脈主干癌栓缺乏明顯的動脈血供，或由于供血動脈纖細及動門脈瘺，TACE療效不佳，隨著癌栓的進一步生長，可在短時間內閉塞支架，并且操作要求較高，不適合大范圍推廣。亦有報道表明三維適形放療(3D-CRT)可有效抑制門脈主干內癌栓[16-17]，但采用3D-CRT治療門脈主干癌栓存在以下缺陷：①體外放療分次短時間照射只能對腫瘤繁殖周期中的一小部分時相的細胞起治療作用，治療周期長且不徹底。②為彌補靶病灶呼吸運動的影響及每日操作誤差，3D-CRT的照射野往往較實際病灶范圍有所擴大，這增加了非病灶區域的輻射吸收。正常全肝照射耐受劑量僅為30 Gy，限制了外放射治療的劑量，療效欠佳，且對正常肝組織損傷大。

近年來，運用組織間植入放射性125I粒子治療肝癌，取得了良好的療效[18-19]。相對外放療為低劑量率照射，放射性粒子植入腫瘤靶區累積劑量可達140～160 Gy。植入125I粒子近程放療存在以下特點：①125I粒子的穿射距離短，僅1.7 cm，減少了對正常肝組織、鄰近器官的損害并減少周圍環境放射性污染；②腫瘤組織間植入放射性粒子所產生的射線能量雖然不大，但能持續對腫瘤細胞起作用，能不間斷的殺傷腫瘤干細胞，經過足夠的劑量和半衰期，可使腫瘤細胞全部失去繁殖能力，而達到徹底的治療效果；③植入125I粒子產生的輻射不受呼吸運動的影響；④低劑量、連續輻射可改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉移的發生。超聲研究表明[20]，肝硬化患者門脈主干直徑在8～14 mm之間，125I粒子組織間輻射半徑為17 mm，因而植入125I粒子治療門脈主干癌栓，可達到有效覆蓋瘤栓的目的。另外，研究表明適當劑量的粒子在血管腔內植入，是安全可行的[20]。

我們選擇經皮導管動脈化療栓塞術（TACE）+經皮125I放射性粒子植入序貫治療肝癌伴門脈主干瘤栓，其優勢在于：①TACE有效控制肝內病灶，減緩病灶進展或滅活原發病灶，阻止瘤栓的發展源頭，②TACE術后碘油沉積的有效示蹤，可避免穿刺的盲目性，減少并發癥發生概率。③序貫治療從時間上避免瘤栓的短期迅速進展，避免錯過治療有效時間窗。④瘤栓的控制使門脈血流恢復，肝功能改善，動脈-門靜脈瘺改善或消失，進一步提高TACE的療效。本研究中，CT引導下經皮穿刺門脈主干內植入125I粒子成功率為100%，無嚴重的并發癥發生，瘤栓治療總有效率為83.33%。我們的治療經驗：①術前肝臟MR平掃+增強掃描及CT平掃，明確病灶存活情況、門脈情況及瘤栓情況，并了解與膽道、肝動脈等重要組織結構的關系，確定安全的進針路線。②根據設計的進針路線規劃粒子分布，確保完全覆蓋瘤栓，并保證瘤栓頭端及腫瘤侵入門脈部位的劑量。③術后驗證并1、3月后復查肝臟MR平掃+增強，了解粒子植入療效，必要時可予補充治療。④退針時退至肝邊緣時抽出針芯，如發現有出血，經留置2 min后出血未見停止的，可予明膠海綿條或微彈簧圈4-2經穿刺針填塞，避免出血。⑤術后腹帶加壓包扎，使用止血藥并臥床半天防止穿刺點持續滲血。治療組中有3例瘤栓進展，原因可能為：①原發腫瘤控制不佳，瘤栓由其他分支侵入主干。②穿刺難度高，粒子無法準確植入瘤栓頭端，造成治療冷點。本組病例瘤栓控制效果良好，患者生存期影響主要與腫瘤進展有關，在控制瘤栓基礎上如何更好的控制腫瘤的進展及復發、轉移是提高該類患者生存期的關鍵。本組患者經序貫治療后生存期有一定延長，粒子植入未發生嚴重的并發癥。

綜上所述，TACE聯合經皮125I放射性粒子植入序貫治療原發性肝癌伴門靜脈主干癌栓安全、可行，近期療效良好，遠期療效有待于進一步的隨機對照研究來證實。

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Treatment of liver cancer complicated by MPVTT through TACE combined with percutaneous 125I seed implantation sequential

Huang Ning, Yang Weizhu, Jiang Na, Zheng Qubin, Huang Jingyao.
Department of Interventional Radiology, Af fi liated Union Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

ObjectiveTo evaluate the clinical therapeutic effect and safety of treatment of liver cancer complicated by main portal vein tumor thrombus (MPVTT) through transcatheter arterial chemoembolization (TACE) combined with percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential.MethodsAmong patients with liver cancer complicated by PVTT who were given interventional therapy at our hospital, 48 of them were diagnosed as liver cancer complicated by MPVTT and given percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential for portal vein tumor thrombus within one week after TACE operation. During the follow-up visit for 12-24 months, the changes of various clinical indicators and iconography before and after sequential therapy were compared to evaluate its therapeutic effect and safety.Results48 Patients have been given totally 215 TACE therapies, 4.5 therapies for each patient in average, and 16 seeds were implanted into each patient in average, with the technical success rate of 100%. The treatment-related death did not occur in the whole group, and the objective remission rate of intrahepatic focal was 37.3% (18/48). The tumor thrombus averagely retracted by 3.9mm in imaging recheck after 3 months. 15 patients were with complete remission (CR), 25 patients with partial remission (PR), 6 patients with stable disease (SD), and 2 patients with progressive disease (PD), and the total remission rate (CR+PR) was 83.3%. 41 patients (85.4%) had portal vein trunk inner diameter recovered for above 80%. The 1-year and 2-year survival rate was respectively 47.9% and 33.33%, and the median survival time was （15.8±3.8） months. Compare the liver function and blood routine test results of 48 patients 3 months after operation with those during operation, P=0.028, and all the differences showed no statistical signif i cance.ConclusionTreatment of liver cancer complicated by main portal vein tumor thrombus (MPVTT) through transarterial chemoembolization (TACE) combined with percutaneous 125I radioactive seeds implantation sequential is safety and effective.

Liver neoplasms; Tumor thrombus;125I seeds; transcatheter arterial chemoembolization

2013-07-04）

（本文編輯：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.004

350001 福州，福建醫科大學附屬協和醫院介入科

楊維竹；Email：ywzjn@sina.com