超聲造影在評價肝癌栓塞化療術后早期微循環灌注中的作用

胥瑩 曹傳武 陸晨暉 李迎春 李茂全 楊晉輝

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超聲造影在評價肝癌栓塞化療術后早期微循環灌注中的作用

胥瑩 曹傳武 陸晨暉 李迎春 李茂全 楊晉輝

目的 利用超聲造影（CEUS）觀察原發性肝細胞肝癌（HCC）行栓塞化療（TACE）術后局部微循環改變，評估CEUS用于判斷TACE療效的臨床價值。方法28例（32個病灶）患者接受TACE治療，監測術后半年內CEU、CT、DSA腫瘤病灶局部微循環情況，及32個病灶殘留／復發的情況、復發時間。結果32個病灶中，15個病灶三項檢查均提示無殘留血供，腫瘤滅活完全，17個病灶局部有微循環血供，腫瘤殘留／復發。CEUS檢出19個陽性病灶，CT檢出14個陽性病灶。敏感性，診斷符合率分別CEU100%，86.67%；CT82.7%，82.24%。結論CEUS可較CT更敏感、直觀地觀測腫瘤局部的微循環，可作為腫瘤早期復發監測的可靠方法，并為后續治療提供依據。

超聲造影 肝癌 肝動脈栓塞化療 數字減影

肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是我國常見的惡性腫瘤。全球發病率已超過626萬／年，約100萬人／年死于該病，且起病隱匿，就診時大多數已屬中晚期。手術切除率不到20%。相當一部分人喪失手術機會。在目前有肯定療效的非手術方法中，經導管肝動脈栓塞化療（Transcatheter arterial chemoembolization ，TACE）是公認的肝癌非手術治療首選方法[1]，已為臨床廣泛應用，其原理是利用栓塞劑及化療藥物灌注栓塞腫瘤供血動脈，使腫瘤細胞缺血、缺氧壞死達到治療目的[2]-[3]。但由于對腫瘤特殊生物學特性及認識的局限性，無法一次徹底殺死腫瘤細胞，仍有部分腫瘤未能完全滅活而具有復發特性，需要多次治療。新生血管的形成是腫瘤浸潤、擴散、復發的基礎[4]。如何準確檢測腫瘤內部血供變化？了解栓塞血管是否再通？是否存在肝動脈，門靜脈雙向供血？何時需要復治？國內目前尚無明確統一的檢查方法及最合理的治療方案，存在爭議。本研究利用現今最好的人體微血管造影劑對28例HCC行TACE患者進行超聲造影檢查，連續動態觀察TACE術后早期腫瘤病灶內微循環灌注情況，并與增強CT及DSA作比較，詣在判斷何種方法能判斷何時早期復發，便于指導再次TACE時機的選擇或方案的改進，確定合理隨訪時機及方法，及時為患者提供一個更加完善的序貫方案以提高生存質量、延長患者生存期。

材料與方法

一、臨床資料

2010年1月-2012年4月收治的中晚期原發性肝癌28例，男性22例，女性6例，年齡32-67歲，平均（46±1.3歲），腫瘤病灶32個，直徑1.2-11cm。納入標準。①符合原發性肝癌的診斷標準（病理診斷或臨床診斷）②全部患者均行TACE治療1-4次。排除彌漫性肝癌，轉移性肝癌，肝癌術后患者。對32個病灶于TACE術后半年內分別行CEUS、增強CT掃描及肝功能，腫瘤標志物檢查，隨訪過程中對疑有復發者立即行DSA檢查，必要時再行TACE術及其他介入手術。

二、儀器與方法

1．超聲造影成像：使用帶有超聲造影成像軟件的Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀。探頭頻率2—5 MHz、機械指數 0.04～0.10。造影劑選用SonoVue (Bracco, Italy), 造影微泡為磷脂微囊的六氟化硫（SF6），微囊直徑平均2.5um,PH 4.5-7.5,用5 ml生理鹽水混勻后,抽取2.4 ml經前臂淺靜脈團注，繼之注射5mL生理鹽水沖管。

2．超聲造影方法：常規超聲掃查肝臟,確定病灶后,記錄病灶的位置、大小、回聲及病灶內血供情況。繼而轉換至造影模式,注射造影劑后最快速掃描全肝采集6 min動態圖像并存儲于超聲診斷儀的內置硬盤中。造影結束后由兩位有經驗的超聲醫師回放分析診斷。超聲造影過程分為動脈期、門脈期、延遲期三個階段（動脈期10～30 S；門脈期，31～120S；延遲期，121～360S）。分別觀察各造影階段造影劑在腫瘤病灶內的分布情況。觀察不同時相病灶的增強水平及形態評價瘤內血供情況。動脈期，門靜脈期病灶內出現高回聲、等回聲增強，和／或肝實質期低回聲，認為肝瘤存活。若三個時期均無造影劑填充，則認為腫瘤滅活。

3、HCT檢查及分析 同期行HCT檢查，采用CT Twin (Elscint),造影劑為優維顯（碘普羅胺注射液）。HTC評價依據碘油沉積情況和動態增強模式。碘油沉積不完全且病灶區有增強，視為腫瘤存活。碘油沉積密集完全或碘油沉積不完全但腫瘤區于動脈期，門靜脈期無增強，認為腫瘤完全滅活。

4．TACE方法：DSA檢查均使用GE—LCV+數字減影系統，5F Yashiro導管經Seldiger技術，由股動脈穿刺插管經股動脈至腹腔干動脈或腸系膜上動脈，行肝固有動脈或者肝左右葉、段動脈的造影檢查。證實血供支配，分布后將化療藥物及碘化劑充分混合成乳劑注入腫瘤供血的肝動脈，依碘化油沉積是否密集，周圍是否出現門靜脈小分支為界。常用劑量：碘化油5-10ml,表阿霉素40mg，絲裂霉素10-20mg,也可用卡鉑200-300mg,氟尿嘧啶0.75-1g。

5、療效評價：將CEUS、HCT、DSA檢查結果進行比較。腫瘤介入治療后療效判斷的最終診斷依據[5]是:綜合兩種以上的影像學結果（超聲、HCT、MRI、DSA），腫瘤標志物水平，6個月以上隨訪綜合判斷或穿刺活檢得出結論。

三、統計學處理

使用SPSS13.0統計軟件，采用配對x2檢驗來判斷CEUS、HCT、DSA間在肝癌TACE介入治療后效果的差異，P＜0．05為差異有統計學意義。對吻合度的判斷用一致性檢驗。

結果

表1 CEUS、HCT與DSA評估TACE術后殘留/復發的比較(N=32)

注：a表示CEUS Vs DSA（P＜0.05；χ2=24.81）；

b表示HCT Vs DSA（P＜0.05；χ2=21.96）；

c表示CEUSVs HCT（P＜0.05；χ2=17.03）；

表2 HCT與DSA結果一致性檢驗

結果表明：兩種診斷的吻合系數Kappa=0.814，說明兩種診斷方法的吻合度有統計學意義。

表3 CEUS與DSA結果一致性檢驗

結果表明：兩種診斷的吻合系數Kappa=0.874，說明兩種診斷方法的吻合度有統計學意義且較強。結合上表的數據分析可發現CEUS的診斷吻合度（Kappa=0.874）優于HCT （Kappa=0.814）；靈敏度CE US100%(17/17),HCT82.74%(14/17).

表4 DSA檢查結果及再次行TACE的療效（n=17例）

28例患者32個病灶治療前行增強CT檢查，均于動脈期見病灶內或周邊有明顯增強的高密度影，、門靜脈期減退,延遲期呈低密度，顯示病灶為高血供型或周邊環血供型。25個病例為單個病灶結節型，也有巨塊型，3例為有相鄰2個結節的病灶。 超聲造影結果顯示32個病灶中，13個（40.6%）的病灶在動脈期、門靜脈期、延時期均無增強，提示病灶完全滅活，余19個（59.4%）的病灶多于動脈期增強，少數2個在門靜脈期雙期增強，提示病灶未完全滅活，治療不完全，表現為病灶部分區域或病灶邊緣于動脈相出現結節狀、月牙狀、楔形不規則形的增強，與周圍肝實質區部分對比顯著。HCT檢查顯示18個病灶碘油沉積完全，周邊無增強，提示完全滅活。14個病灶表現為碘油沉積不完全，缺損區于動脈期有高密度、等密度增強，其中2個病灶出現動-靜脈瘺，提示腫瘤復發、轉移。表1說明若以DSA為對照，在診斷符合率方面CEUS與DSA對陽性結果的判斷存在統計學差異（χ2=24.81 P＜0.05，）。而CEUS的診斷符合率（86.67%）與 HCT（82.24%）相比具有顯著統計學差異，與國內多組報道一致[6]。

HCT與CEUS不一致中的3個HCT無增強，其中2個CEUS見病灶內不均勻點狀、條狀動脈期血供，經DSA檢查見病灶內部腫瘤點、片狀染色，證實為腫瘤殘留。1個CEUS見病灶側緣月牙狀動脈期供血，原栓塞動脈閉塞，由另一細小分支供血動脈造影見腫瘤染色，提示復發，存在3例假陰性。而另外2個HCT無增強，CEUS見周邊動脈期環狀增強，少許造影劑填充，被錯誤診斷為腫瘤組織殘留，行肝穿證實為周邊炎性組織，漸消退，半年后病灶穩定無復發。。CEUS/HCT與DSA診斷一致性檢驗表2-3 說明CEUS的診斷吻合度（Kappa=0.874）與HCT（Kappa=0.814）有明顯差異。

表4對17例腫瘤殘留／復發灶給予DSA復查，再次TACE治療觀察，其中13個病灶CEU見部分區域動脈期明顯強化，部分可見供血動脈，HCT示病灶碘油部分沉積，缺損區明顯強化，經DSA復查顯示腫瘤內部分染色豐富，再次行TACE，大部分碘油沉積良好。3個HCT無復發征象者但CEUS可見病灶內部分動脈期增強，DSA示腫瘤內部點、片狀染色，栓塞化療后碘油沉積少。

討論

肝癌的主要病理解剖學特點是肝內動脈擴張變形，異常增大，血管移位，新生腫瘤血管，動-門靜脈或動-靜脈瘺形成。因此選擇TACE是目前最有效、微創、恢復較快的介入方法。其成功的關鍵就是要達到全面毀損腫瘤的目標，否則即便局部治療成功，仍會有復發，療效一方面依賴于瘤體組織滅活，另一方面有賴于腫瘤血流的阻礙程度，后者決定著中遠期療效，復發不容忽視。如何選用較有效、準確、快速的方法盡早檢出術后殘存／復發病灶，及準確判斷腫瘤供血情況，對后續方案的制定，提高HCC患者質量有著重要意義。

TACE常規加入碘油作為靶向化療的載體，可以提高治療作用，臨床常用增強CT來判斷療效，HCT可觀察到栓塞后碘油聚集形態及周邊是否有異常強化，若碘油沉積完全或動脈期、門靜脈期無增強，認為腫瘤完全滅活，但對腫瘤內殘存病灶顯示欠佳，這是由于TACE后病灶血流減少減慢且碘油聚集區密度高掩蓋了殘余腫瘤在CT上的增強表現，從而干擾了CT的正確的判斷。本組中3個HCT陰性病灶，CEU及DSA證實為乏血供型殘余瘤，內部病灶在CT上被高密度碘油屏蔽，出現假陰性，說明HCT不易檢出病灶內微小改變。

本研究用新型超聲造影劑 Sonovue為磷脂包裹的SF6微泡，包裹的SF6微泡在較低的聲強度下能產生很好的非線性振動而不破裂，在血循環中存在時間長，在肝內可觀察6分鐘，對低速血流敏感性高，可動態了解腫瘤內微血管的血流灌注全過程[7]，于造影劑注入后1-40s的動脈期，可見其經滋養動脈期快速流入使之增強，門脈相廓清呈低回聲，呈現“快進快出”模式，由于CEUS不僅顯示了血流灌注，還可顯示周圍浸潤狀況。本組CEUS檢出的19個陽性病灶中17個符合最終診斷，全部檢測出殘留／復發灶，而增強CT檢出14個陽性病灶，CEUS的靈敏度為100%(17/17)明顯優于HCT 82.74%(14/17)。CEUS誤診2個為復發，在CEUS上表現為病灶周邊薄而均一的環狀增強灶，而CT及DSA未見異常，經肝穿證實為炎性組織，存在假陽性，以DSA為標準，CEUS的診斷符合率（86.67%）與HCT（82.24%）相比具有顯著統計學差異（χ2=17.03，P＜0.05），明顯優于HCT。

DSA是評價療效最為特異的方法，但費用高，有創性。其能較清晰地顯示殘存／復發病灶的腫瘤染色，血管走行分布侵襲情況，準確判斷滅活及殘癌范圍。對本組檢出的17個病灶，其中HCT和CEUS均提示增強的14個DSA檢查顯示腫瘤色豐富，表現為有原來供血動脈再通、也有側枝血管建立、動-靜脈瘺、新發腫瘤染色。再次行TACE，大部分碘油沉積良好。3個HCT未檢出但CEUS可見病灶內部分動脈期增強，DSA示腫瘤內部極邊緣點、片狀染色，栓塞化療后碘油沉積少。對于本組重復TACE診療者，部分追蹤隨訪一年以上，凡病灶為豐富血供者，療效尚穩定。而對乏血供者，有動-靜脈瘺或已有肝內轉移者，TACE后病灶始終有血供，治療不完全，療效不佳，進展快。有1例HCT，CEUS發現病灶邊緣雙期增強，但DSA無異常染色病例，未行TACE，3月后復發轉移，考慮為門靜脈供血所致。因部分腫瘤為雙供血，門靜脈血供占5-10%[8],尤其供應腫瘤生長，浸潤活躍的周邊區。可見DSA仍有不足之處，可因病灶小，位于包膜下，插管超選未到位，轉移灶乏血供，造影劑不足等而漏診[9]，臨床應配合其它檢查綜合診斷。再因患者多數有肝硬化基礎，肝功能child B-C級，對化療不能耐受。故不應多次重復TACE，避免無效治療減少肝損傷尤為重要，應換用其它介入療法。

據統計，TACE術后均復發時間為10.6個月[10]，本組觀察半年內早期復發情況，多數發生在TACE后1月，也有3月、4月、5月。術后1月發生者與病灶體積大，多支供血有關，需要分次堵塞滋養動脈。而4、5月發生者可因病灶乏血供，病灶小，插管超選未到位，有動-靜脈瘺或已有肝內轉移者，療效不佳。介入方案（常規于第1、2、6月TACE），后4月的間隔期較長，復查不緊密時易延誤病情。

TACE后短期內病灶中的壞死成分和存活腫瘤均有碘油沉積，經2w后存活組織的碘油方被逐漸清除[11]，而腫瘤體積大小明顯的改變也在術后4月左右。故早期不宜用HCT隨訪，而且碘劑也干擾HCT觀察殘留情況，所以當腫瘤體積改變不明顯時，利用CEUS可檢出直徑40um新生血管的能力[12]，無造影劑溢出偽差無創、重復性好的特點，建議每月1次CEUS密集檢查，早期發現復發灶，為科學評估療效提供事實依據，減少憑經驗統計、調整方案的盲目性。

總之，①超聲造影可較早發現TACE術后病灶內微循環改變，提高殘存／復發灶的發現。具有實時、方便、無輻射、可重復、不受碘油干擾的特點，適于TACE后的療效評價，是可靠的輔查工具，建議在早期每月1次CEUS密集檢查。②TACE介入間隔期不宜過長，應以CEUS為主綜合判斷，選擇重復TACE或加用如射頻消融，微波，無水酒精注射等合理的序貫治療方案。

結 論

CEUS較增強CT更敏感地檢測出TACE術后早期復發灶，能在不同時相動態觀察腫瘤內部微循環狀態。甚至能彌補DSA不足之處，檢出腫瘤是否有門靜脈供血，易發現微小病灶，衛星病灶。

腫瘤復發時間大多數在TECE術后1月，也有的在術后3月、4月、5月。原因常與與病灶體積大、多支供血，需要分次堵塞滋養動脈，栓塞動脈再通，病灶乏血供，病灶小插管超選未到位，有側支循環建立，有動靜脈瘺，肝內轉移，也與介入方案（常規于第1、2、6月TACE）間隔時間長有關。

對TACE再治療的選擇應依據復發特點而定，對血供豐富、栓塞完全者，可重復TACE，但在間歇期應密集CEUS隨訪。反復TACE療效差者，應避免重復損肝的無效TACE治療，換用其它序貫治療（如射頻消融，微波，冷凍，激光）。簡言之，CEUS能敏感直觀地觀察腫瘤的微循環，較早檢出復發灶，其方便、無輻射、可重復性可作為TACE后療效評價的可靠的輔查工具，并指導后續的綜治療方案的調整。

1 沈海洋，楊光，劉瑞寶，等﹒原發性肝癌患者肝動脈化療栓塞術后肝區疼痛的臨床意義[J]介入放射學雜志，2010,19（4）：297-298

2 劉鵬飛，劉榮華，徐荷,原發性肝癌術后預防性TACE的意義[J].中華肝膽外科雜志，2007,22（1）：21-23

3 李枕瑞，郭彥君，田光輝﹒肝癌的肝外動脈供血及其介入治療[J]﹒中華腫瘤雜志，2008,24（1）：28

4 Sparchez Z，Radu P，Anton O，et al.Contrast enhanced ultrasound in assessing therapeutic response in ablative treatments of hepatocellular carcinoma[J].Gastrointestin Liver Dis,2009,18(2):243-248

5 Ricc P,Cantiaani V,Drudi F,et al.Is contrast-enhanced US altemstive to spiral CT in the assessment outcome of radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoman[J].Ultraschall Med,2009,30(3):252-258

6 Sobiati L, Lerale T,Tonoleni M,et al. Guidance and nonitoring of radiofrequency liver tumer ablation with contrast-enhanced ultrasound [J]. Eurn J Radiol,2011,51(s):s19-s23

7 何明穎，黃瑩，梁禮憑，等.MRI與SCT在原發性肝癌經TACE治療后隨訪的對比研究[J]. 臨床放射學雜志，2008,27（12）:1684-168

8 Nathalie Lassau,Michele Lamuraglia Linda Chani,et al.Gastrointestinal stromal tumors treated with inatinib:monitoring response with contrast-enhanced sonography. AJR,2006,187:1267-1273.

9 呂昕亮，張坤，朱錦德.門靜脈化療栓塞預防肝癌切除術后復發的臨床分析[J].中華肝膽外科雜志，2010,1（18）：15-18

10 王瓊瑤，謝其根，楊章庚.超聲造影、CT、DSA對肝癌肝動脈栓塞術后殘存血供及后續治療方案的評估作用[J]. 現代腫瘤醫學，2009,12（17）:2387-2389

11 李敬東，劉健，趙興友.實時超聲造影在肝癌介入術中的應用價值[J].臨床外科雜志，2010,9（18）:594-596

12 呂珂，姜玉新，戴晴.超聲造影在肝惡性腫瘤介入治療療效評估中的應用價值[J].中華醫學影像技術，2007,23（1）:98-101

2013-05-25）

（本文編輯：黃強）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.03.015

650101 昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰內科（胥瑩、楊晉輝）；650101 昆明醫科大學第二附屬醫院放射科（李迎春）；200072 同濟大學附屬上海第十人民醫院介入科（曹傳武、陸晨暉、李茂全）

通迅作者：楊晉輝，Email: xuying_0505@163.com