糖尿病并發(fā)急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

向旭 朱海杭

近年來(lái)，糖尿病的患病率在世界范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng)，已成為全球發(fā)病率最高、對(duì)人類健康威脅最嚴(yán)重的疾病之一。糖尿病患者中有相當(dāng)一部分并發(fā)急性胰腺炎。有研究表明糖尿病是導(dǎo)致胰腺疾病的高危因素之一[1-2]，如胰腺炎、胰腺癌等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及血糖控制。本文就糖尿病并發(fā)急性胰腺炎的研究進(jìn)展作一綜述。

一、糖尿病并發(fā)急性胰腺炎的臨床特點(diǎn)

糖尿病并發(fā)的急性胰腺炎往往較嚴(yán)重，且多數(shù)病例癥狀不典型，給診斷帶來(lái)困難。糖尿病患者若出現(xiàn)急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)時(shí)可表現(xiàn)為腹痛，但多先有惡心、嘔吐癥狀，后出現(xiàn)腹痛，一般無(wú)壓痛、反跳痛。而合并急性胰腺炎時(shí)，腹痛常為本病的主要表現(xiàn)和首發(fā)癥狀，疼痛部位多位于中上腹，可向腰背部呈帶狀放射，取彎腰抱膝位可減輕疼痛。疼痛性質(zhì)可為鈍痛、刀割樣痛、鉆痛或絞痛，呈持續(xù)性，可有陣發(fā)性加劇，不能為一般胃腸解痙藥緩解。惡心、嘔吐及腹脹則多在起病后出現(xiàn)，有時(shí)頗頻繁，吐出食物和膽汁，嘔吐后腹痛并不減輕，少數(shù)病情嚴(yán)重病例可出現(xiàn)低血壓或者休克。因此，遇到有腹痛的糖尿病患者，應(yīng)認(rèn)真查體，并完善輔助檢查，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查來(lái)綜合判斷是否合并急性胰腺炎。

二、糖尿病并發(fā)急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

1．膽囊排空障礙：糖尿病可引起膽囊排空障礙，容易繼發(fā)膽石癥，膽石嵌頓于膽總管下端或胰膽管共同通道時(shí)可引起膽汁反流，激活胰蛋白酶導(dǎo)致胰腺腺泡損傷。有研究[3-5]顯示，糖尿病患者膽囊炎、膽石癥發(fā)病率明顯較正常人群增高，可能由于糖尿病自主神經(jīng)病變使膽囊神經(jīng)受累，膽囊運(yùn)動(dòng)遲緩，影響膽汁規(guī)律性排泄，從而導(dǎo)致膽結(jié)石形成。Güliter等[6]應(yīng)用超聲測(cè)定88名糖尿病患者和68名正常對(duì)照者餐前、餐后膽囊的體積，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者空腹膽囊容積增大，膽汁排泄分?jǐn)?shù)降低。Ding等[7]則發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血管壁中陽(yáng)性物質(zhì)沉積導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄可致膽囊排空障礙。此外糖尿病時(shí)CCK-A受體低表達(dá)也可能是膽囊運(yùn)動(dòng)遲緩的原因之一[8]。

2．胰管阻塞：糖尿病高血糖、高滲、酸中毒時(shí)，細(xì)胞膜外嚴(yán)重脫水，胰液黏稠，從而導(dǎo)致胰管梗阻。胰管梗阻可使胰液外流受阻，胰管內(nèi)壓增高，產(chǎn)生腺泡損傷[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，分別結(jié)扎膽管和胰管也可引起急性胰腺炎，提示雖然無(wú)膽汁反流，胰管梗阻同樣是一重要的致病因素。

3．Oddis括約肌功能障礙：膽總管末端和胰管末端的環(huán)形平滑肌與肝、胰壺腹周圍的環(huán)形平滑肌一起合稱為Oddis括約肌，又稱肝胰壺腹括約肌，具有控制膽汁和胰液排放的作用。糖尿病患者常合并Oddis括約肌功能障礙，主要表現(xiàn)為空腹?fàn)顟B(tài)下Oddis括約肌緊張度增加，使膽汁、胰液排泄不暢，可造成膽道和胰管間相互反流及十二指腸液向胰管內(nèi)反流，進(jìn)而激活胰酶導(dǎo)致急性胰腺炎。

4．胃腸激素紊亂：糖尿病時(shí)，胃腸激素分泌常發(fā)生紊亂[10-11]，促膽囊收縮素升高可促使胰腺腺泡細(xì)胞分泌胰酶，原本位于細(xì)胞頂膜融合部位的酶原顆粒受到激活后移位散布于整個(gè)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，這時(shí)腺泡細(xì)胞即呈空泡狀，因?yàn)槊冈w粒已被排空。釋放的胰蛋白酶再激活其他胰酶，包括胰脂肪酶、淀粉酶、糜蛋白酶、磷脂酶A2(PLA2)、彈力蛋白酶、羧基肽酶、核酸酶等，從而引起胰腺的自身消化。

5．胃腸運(yùn)動(dòng)障礙：糖尿病時(shí)常伴胃腸動(dòng)力低下[12]，如胃輕癱、胃潴留等。而胃腸功能障礙在胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。有研究表明，胃腸功能障礙是胰腺炎并發(fā)感染及多系統(tǒng)器官衰竭的重要促發(fā)因素，也是促進(jìn)胰腺炎向重癥轉(zhuǎn)化的重要因素。恢復(fù)胃腸動(dòng)力是緩解胃腸功能衰竭最初和最關(guān)鍵的途徑。

6．高脂血癥：糖尿病患者由于糖代謝紊亂容易導(dǎo)致脂代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥，當(dāng)并發(fā)酮癥酸中毒時(shí)血脂升高更明顯。2型糖尿病血脂紊亂以高三酰甘油血癥、低HDL-C水平、高LDL-C水平為特點(diǎn)[13-15]。高脂血癥易導(dǎo)致胰腺炎，其機(jī)制可能如下：(1)三酰甘油(TG)分解產(chǎn)物及游離脂肪酸增加，對(duì)腺泡細(xì)胞直接產(chǎn)生損傷；(2)高TG血癥時(shí)酶原向?qū)Ч芄芮会尫攀茏瑁冈c溶酶體水解酶形成大空泡，激活胰蛋白酶原，引起腺泡細(xì)胞自身消化，促使胰腺炎進(jìn)一步發(fā)展；(3)高TG時(shí)血液黏稠度和Ⅶ因子活性均升高，血流動(dòng)力學(xué)異常，易于形成血栓，造成胰腺微循環(huán)障礙，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞組織的缺血和壞死。

7．胰腺微循環(huán)障礙：長(zhǎng)期高血糖和酸中毒可使組織低灌注，導(dǎo)致胰腺缺血、缺氧，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，進(jìn)而造成胰腺細(xì)胞損傷及組織酶釋放而引起胰腺炎[16]。胰腺微循環(huán)障礙的主要機(jī)制包括：(1)多元醇通路的激活；(2)AGEs及其受體；(3)蛋白激酶C信號(hào)通路激活；(4)蛋白激酶A活性降低；(5)氧化應(yīng)激反應(yīng)；(6)細(xì)胞因子等。胰腺微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，長(zhǎng)期高血糖使AGEs水平上升，AGEs與其特異性受體結(jié)合后耦聯(lián)蛋白激酶C，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙。

8．繼發(fā)感染：糖尿病患者由于長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，中性粒細(xì)胞減少，內(nèi)環(huán)境紊亂，容易繼發(fā)感染。感染又激活巨噬細(xì)胞引起高細(xì)胞因子血癥，在內(nèi)毒素、TNF-α及IL-1的誘導(dǎo)下，IL-6、IL-8再度被釋放，IL-8趨化吸引更多的中性粒細(xì)胞積聚于胰腺、肺及其他組織內(nèi)，造成多器官功能衰竭。

9．十二指腸液反流：糖尿病患者若出現(xiàn)急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、乳酸酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)時(shí)可因反復(fù)嘔吐使十二指腸內(nèi)壓力增加，引起肝胰壺腹部括約肌松弛，十二指腸液反流入胰腺引起炎癥。

三、結(jié)論與展望

糖尿病并發(fā)急性胰腺炎是多種因素共同作用的結(jié)果，其危害較大，必須引起足夠重視。對(duì)于糖尿病患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，應(yīng)關(guān)注血尿淀粉酶等指標(biāo)，警惕急性胰腺炎的可能，尤其是酮癥酸中毒患者。糖尿病合并胰腺炎患者應(yīng)早期做出診斷，密切關(guān)注血糖、血脂變化，積極控制血糖、血脂，警惕酮癥酸中毒，預(yù)防各種并發(fā)癥的發(fā)生，可有效提高治愈率，目前其發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，迫切需要對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更為深入的研究，為進(jìn)一步治療糖尿病合并急性胰腺炎提供方案。

參 考 文 獻(xiàn)

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