細胞因子在難治性血小板減少癥治療中的應用

王野，郝良純

免疫性血小板減少性癥(immunue thrombocytopenia，ITP)是兒童時期最常見的出血性疾病，治療上主要以激素、長春新堿、環磷酰胺等免疫抑制劑，和丙種球蛋白，以及脾切除為主。大多數ITP患兒預后較好，而部分則轉為難治性ITP，這部分患兒病情反復發作、遷移不愈，不僅加重家庭負擔還嚴重影響患兒的生活質量。難治性ITP治療宜個體化，治療目標是使患者血小板計數提高到安全水平，防止嚴重出血，降低病死率。近年來國內外學者在難治性ITP的治療方面取得許多進展，特別是細胞因子在難治性ITP治療中的應用，取得良好效果，本文對應用于難治性血小板減少癥治療中的細胞因子作一綜述。

1 免疫性血小板減少性癥

免疫性血小板減少性癥是小兒常見的出血性疾病，其血小板計數<100×109/L，且無明顯誘因。小兒ITP每年的發病率大約是4/100 000～6/100 000。目前認為異常免疫反應介導血小板破壞增加，致使機體出血風險增大，其中顱內出血最為嚴重，可致死。病程在3個月內的為新發ITP；而持續性ITP為明確診斷后仍持續3～12個月者；慢性ITP定義為血小板計數<100×109/L持續12個月以上；難治性ITP(RITP)現指脾切除術后仍然存在的嚴重ITP，其治療非常棘手[1,2]。據2011年ITP國內專家共識(修訂版)[3]，診斷RITP需滿足以下3點：(1)脾切除無效或復發；(2)仍需治療以降低出血風險；(3)除外其他引起血小板減少的疾病，確診為ITP。

2 ITP的主要發生機制

由通過自身反應性B細胞和漿細胞產生抗血小板抗體，而這些誘導產生的抗體通過FCG受體作用于單核吞噬細胞系統(網狀內皮系統)，特別是那些在脾臟的巨噬細胞，產生血小板吞噬作用；T細胞，特別是輔助T細胞和它們產生的細胞因子，破壞Th1/Th2平衡，反應性T細胞、B細胞無法被抑制，導致持續的自身抗體產生，最后，CD8+細胞毒性T細胞介導血小板(和巨核細胞)破壞，促使血小板減少。對于RITP的治療，一線治療方案為糖皮質激素、靜脈免疫球蛋白(IVIG)及抗Rh(D)免疫球蛋白，二線治療主要包括脾切除、免疫抑制劑、利妥昔單抗等，三線治療包括促血小板生成制劑及造血干細胞移植[4]。其中，細胞因子及其擬似劑作為治療血小板減少的新型藥物，已廣泛應用于臨床治療及研究。

3 細胞因子

細胞因子(cytokines，CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞(免疫細胞和某些非免疫細胞)產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長以及損傷組織修復等多種功能。根據主要功能不同，細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化性細胞因子、生長因子等。眾多細胞因子在體內形成了十分復雜的細胞因子調節網絡，在難治性血小板減少癥的發病及治療中均發揮作用。目前應用于難治性血小板減少癥治療中的細胞因子主要有：血小板生成素(TPO)，白細胞介素11(IL-11),α-干擾素(α-IFN)等。

3.1 血小板生成素(thrombopoietin，TPO) TPO主要是由肝細胞分泌產生，此外，腎遠曲小管、肌肉、骨髓和脾臟也分泌表達TPO,是刺激巨核細胞系生長、分化、成熟的一種細胞因子[5]。人TPO的編碼基因存在于Hind-EcoR限制性酶切片段中,以單拷貝基因存在,位于人3號染色體(3q26～3q27區域)。循環中的TPO是一種分子量約為72kDa的糖蛋白，由兩個結構域組成，可以特異性地刺激巨核細胞的增殖、分化和血小板的生成。此生物學活性的發揮依賴于TPO與其受體C-Mpl的結合，完成細胞信號傳導，主要的通路有酪氨酸蛋白激酶/信號轉導子和轉錄活化子(JAK/STAT)、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)。TPON末端結構域中，Asp8-Gln28和Ala60-Arg117功能域對于TPO與C-Mpl結合并發揮特定的生理作用十分重要[6,7]。

3.1.1 重組人血小板生成素(rhTPO) 成熟rhTPO蛋白由332個氨基酸組成，其N-端的153個氨基酸對巨核細胞生長的各個階段均具有生物調節作用。1994年，有5個機構克隆、純化TPO，1995年第一代重組人TPO藥物進入臨床試驗階段。第一代重組人TPO是一個全糖基化蛋白，與內源性TPO相同，第二代是聚乙二醇化重組人巨核細胞生長和分化因子，兩種產品具有的半衰期為40 h，用于增加血小板計數[8]。中國趙永強等[9]所做的多中心臨床試驗中，給予慢性難治性ITP患者皮下注射rhTPO治療，雖然停藥后血小板計數逐漸回落，但血小板計數中位數仍明顯高于治療前(P<0.01)。Angiolillo等[10]于2005年進行了1項Ⅰ期臨床試驗，應用rhTPO促進復發性/難治性實體腫瘤患兒在接受化療后血小板數量的恢復，證明了rhTPO提高血小板數目的有效性和安全性。

重組血小板生成素是第一代促血小板生成劑，在治療后易產生TPO抗體，并誘發新的血小板減少反應，因而第二代血小板生成劑應運而生[8]。目前國外研究應用較多的是第二代血小板生成劑，即TPO擬似劑(thrombopoietin mimetics)/TPO受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist)。

3.1.2 羅米司亭(Romiplostim,AMG-531) 是一個由414個氨基酸組成的分子量約29542Da的單體重組蛋白制劑，由4個TPO擬肽融合而成，結構中包含IgG1重鏈的Fc恒定區,可延長藥物的半衰期。Romiplostim與人TPO 沒有同源序列，故免疫原性風險較低。Romiplostim通過結合靶細胞上的C-Mpl位點，觸發JAK2/STAT5信號通路，促進骨髓造血干細胞向巨核系分化，以及巨核系的增殖、分化與成熟，最終形成并向外周循環中釋放功能性血小板[2，11，12]。Romiplostim的給藥方式為皮下注射。目前有兩項關于Romiplostim治療兒童CITP的臨床試驗；E1alfy等[13]將18名兒童CITP按2∶1隨機分組，有效率為83.3%；Bussel等[14]的試驗結果Romiplostim有效率為88%，再次證實Romiplostim較高的治療價值。

3.1.3 艾曲波帕(Eltrombopag,SB-497115) 這是人工合成的小分子TPO非肽類模擬物，可選擇性結合于靶細胞C-Mpl的跨膜區域，啟動JAK2/STAT5、促分裂原活化蛋白激酶p38信號通路，誘導骨髓巨核細胞增殖、分化，刺激血小板的生成[12]。Eltrombopag可口服給藥，目前已完成了成人CITP的Ⅲ期臨床試驗。Drnytrijuk等[15]研究了231例CITP患者，其中67例作為安慰劑對照觀察，164例采用Eltrombopag，有效率為59%～70%。Bussel等[16]將118例成人CITP患者進行的Ⅱ期隨機對照試驗，按Eltrombopag劑量不用分為3組，試驗證實隨劑量增加，有效率也有升高；目前關于Eltrombopag兒童應用的二期隨機臨床試驗正在進行中。初步結果表明，初始有出血癥狀的50%患兒治療后出血減少，且與成人相比，兒童可能需要較高的平均劑量[2]。

Nakazato等[17]的研究表明，對那些艾曲波帕治療效果差的難治性ITP患者，可應用羅米司亭治療，且羅米司亭和艾曲波帕之間無交叉耐藥性。

3.1.4 新型制劑 (1)NIP-004：一種新的TPO受體擬似劑，與C-Mpl受體作用，刺激巨核細胞增生，增加循環血小板數量[18]。(2)AKR-501：AKR-501是目前臨床開發的第三代血小板生成劑。與Eltrombopag類似，AKR-501是一種非肽類TPO擬似劑和非競爭方式作用，促進巨核細胞生長[19]。(3)Butyzamide：一種小分子肽，特異性地靶細胞C-Mpl受體反應，刺激血小板生成[20]。(4)AS1670542：AS1670542是第二代血小板生成劑，小分子的TPO激動劑[21]。(5)Spleen tyrosine-kinase(SYK)inhibitors：R-406，and R-788[22]。

3.2 白細胞介素11(interleukin 11，IL-11) IL-11于1990年首先從靈長類基質細胞中分離并提純，作為IL細胞因子家族的成員,主要由間質來源的黏附細胞與骨髓基質細胞等產生,包括中樞神經系統、胸腺、肺、骨、皮膚和結締組織。隨著對IL-11研究的不斷深入，人們認識到IL-11是一種多功能細胞因子[23,24]。骨髓中IL-11是由骨髓基質細胞合成并分泌，刺激骨髓巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞成熟及分化，促進血小板生成，增加體內血小板數量并保持其功能。研究發現IL-11可與其他細胞因子，如白細胞介素-3(IL-3)、促血小板生成素(TPO)、干細胞因子(SCF)等，協同作用，縮短早期造血祖細胞的G0期，使骨髓巨核系集落體積增大，數量增多，同時巨核細胞高倍體也增多，對不同階段的巨核細胞系以及血小板生成均具有促進作用[25,26]。

重組人白細胞介素11(rhIL-11)首先由美國Genetics Institute(GI)公司利用基因工程的方法研制成功，于1997年10月由美國FDA批準上市，成為第1個具有升高血小板功能的藥物。目前，大量研究報道其用于難治性ITP的治療取得了良好的療效。陸紫敏等[27]的研究發現rhIL-11對難治性血小板減少性紫癜及血液腫瘤化療導致血小板減少有一定療效，且患者耐受良好。毛小俞[28]選擇難治性ITP患者80例，按照治療方法不同分為觀察組和對照組，每組40例，對照組采用常規療法，觀察組在對照組基礎上加用rhIL-11。結果觀察組治療有效率為92.5%，較對照組(75.0%)明顯增高，差異有統計學意義；經過治療后，兩組患者的血小板水平均較治療前顯著升高，且采用重組人白細胞介素11治療患者的血小板水平升高程度顯著高于對照組；證實重組人白細胞介素11難治性血小板減少癥治療中的臨床應用價值。

大量的研究表明，CITP患者存在Thl/Th2比例失調。Ogawara等[29]利用流式細胞儀分析得出ITP患者Th2類細胞因子下降，Thl/Th2比例上調，且與血小板數呈正相關。而現有研究[30,31]顯示IL-11可直接影響T細胞受體功能，使CD4+T細胞產生Thl類細胞因子減少，而使Th2類細胞因子的產生增加，促進T細胞向Th2亞群分化，抑制Thl亞群分化，進而使得Thl/Th2比例下降。

3.3 干擾素(interferon，IFN) IFN是由多種細胞產生的具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的可溶性糖蛋白，根據產生細胞的不同分為：白細胞產生的為α型，成纖維細胞產生的為β型，T細胞產生的為γ型。IFN-α是一種高度同源(80%氨基酸序列)和具有種族特異性的蛋白質家族，不同亞型由166/165個的氨基酸組成,無糖基化修飾,分子量約19KDa左右。α-干擾素基因位于人19號染色體，人體表達的IFN-α根據氨基酸的差異分為15個亞型,它們的基因成串排列在一個區域,無內含子[32]。

1989年，Proctor等[33]首次報道并應用α-干擾素治療CITP，取得良好效果。近年陸續有報道α-干擾素用于治療難治性ITP。Dilici等[34]治療8例兒童難治性ITP患者,結果:6例完全緩解,1例部分緩解(血小板計數>50×109/L)。薛惠良等[35]研究報道應用α-干擾素對于慢性ITP的治療有效。黃國輝等[36]報道在以α-干擾素治療為主的15例小兒難治性血小板減少癥中，總有效率73%，再次證實干擾素對于RITP的治療價值。

自80年代后期以來，IFN-α開始用于治療難治性ITP。重組干擾素α-2b(rIFNα-2b)的作用機制與以下因素相關：調節體液免疫,抑制B淋巴細胞產生抗血小板抗體，從而使血小板壽命延長，計數增加；增高患兒血清促血小板生成素水平，激活骨髓巨核細胞，促進其增殖和成熟，使血小板生成增多，并使網狀內皮系統對血小板破壞減少。具有調節免疫功能、影響骨髓巨核細胞造血雙重作用[35,37,38]。

3.4 其他與血小板減少癥相關的細胞因子

3.4.1 血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF) PDGF屬于血管內皮生長因子家族,是一種重要的生長因子,在生理狀態下主要以α-蛋白顆粒的形式儲存于血小板中。PDGF受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)是一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜糖蛋白，由α和β兩種蛋白酪氨酸激酶亞基構成，在人骨髓巨核細胞和人巨核細胞系等均有表達。PDGF/PDGFR通過對造血干/祖細胞，骨髓微環境，巨核細胞以及TPO的生成來調控血小板的生成。PDGF與PDGFR結合，通過酪氨酸激酶磷酸化激活PI3K/AKT信號通路從而啟動下游一系列信號通路，促進相關細胞因子如C-Fos、NF-E2等的激活，抑制caspase-3的活化，從而發揮對巨核細胞的促分化和抗凋亡作用，進一步調控巨核細胞的分化和血小板形成，發揮PDGF對巨核細胞及血小板生成的調節作用[39,40,41]。目前尚無PDGF對于血小板減少癥的臨床研究，其應用價值需要進一步研討。

3.4.2 白細胞介素6(interleukin 6，IL-6) IL-6是一種免疫活性細胞分泌的多功能的細胞因子,如T、B淋巴細胞、單核細胞等均能產生IL-6，其不僅具有免疫調節及抗腫瘤作用，且具有顯著的造血調控功能。IL-6在ITP的發病過程中起作用并受到重視，主要是由于IL-6所顯示的對巨核系造血的調控作用。IKCBUCHI等[42]的研究首先指出，IL-6是加速造血干細胞由G0期進入G1期、巨系造血和血小板生成的關鍵因子，提示IL-6是重要的促血小板生成因子。張雪梅等[43]進行了關于聚乙二醇化重組人白細胞介素6藥效的研究，試驗結果顯mono-PEG-rhIL-6和di-PEG-rhIL-6均對環磷酰胺致小鼠血小板數降低有明顯的阻抗作用。但現有研究就IL-6對巨核細胞的作用機制存在不同的看法，其對于ITP治療價值仍在研究當中。

3.4.3 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α) TNF-α是一種小分子多肽，由活化的巨噬細胞產生的，介導感染、創傷和免疫，參與宿主防御功能和內環境穩定，是具有抗腫瘤、抗感染及免疫調節等多種生物學功能的細胞因子。TNF-α作為炎癥因子參與ITP的發病過程[44]。最初用于風濕性疾病和銀屑病關節炎的益賽普，即抗α腫瘤壞死因子受體(重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)，已被證明用于治療ITP有效。國外一項研究[45]顯示，給予3名嚴重難治性ITP患者益賽普治療，治療后血小板穩定，并且持續1.5至3年。盡管如此，益賽普的長期有效性和安全性仍需要大樣本臨床研究證實。

4 結語

ITP為一組異質性疾病，多種機制介導疾病的發生、發展，正是因為發病上多種機制打破了機體的免疫穩態，介導了RITP的發生發展。一直以來RITP的治療都是臨床上一個非常棘手的問題，目前藥物治療選擇多，與此同時生物制劑在RITP的治療應用也得到廣泛關注。隨著RITP發病機制的研究不斷深入，其診斷和治療將更加完善。相信隨著新藥的問世，以及各個大樣本多中心、前瞻性的臨床試驗的開展，必然會給RITP患者的診治帶來新的希望。

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(收稿日期：2014-11-03)