早泄器質性病因研究進展

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿男科（上海 200001）

早泄器質性病因研究進展

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿男科（上海 200001）

早泄（premature ejaculation，PE）是成年男性中最常見的性功能障礙疾病之一，但與勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）相比，其定義、分類及發病率等仍存在爭議。以往常認為早泄是一種心理疾病，故相關器質性病因及發病機制研究相對滯后，現將早泄器質性病因相關研究進展進行綜述。

一、早泄的定義、分類及發病率

美國精神病學會（APA）、歐洲泌尿外科學會（EAU）及美國泌尿外科學會（AUA）等多個學術組織對早泄給出了定義[1]，其中唯一基于循證醫學證據的是國際性醫學學會（ISSM）對早泄的定義。該定義主要包括以下特點：射精總是在插入陰道后1min內發生；不能在陰莖進入陰道后控制并推遲射精時間；有消極的心理因素，如苦惱、焦慮、挫敗感及逃避性接觸等。但該定義對陰道內射精潛伏期（intralvaginal ejaculation latence times，IELT）的劃分是基于對原發性早泄的研究，不一定適用于所有早泄病人。對于其他類型的早泄，在IELT的量化、男女雙方對性生活的滿意度是否應包含在定義內容等方面仍存在爭議。

Waldinger[2]認為早泄可分為4類，（1）原發性早泄：第一次性交即出現，對性伴侶無選擇性，每次性交都發生；（2）繼發性早泄：有正常射精經歷后發生持續的早泄，可能突然出現或逐漸出現；（3）境遇性早泄或自然變異性早泄：過早射精并非持續存在，而是有時發生，時間上無規律，控制射精能力可能降低；（4）早泄樣射精功能障礙：IELT正常，但主觀認為存在持續或非持續的過早射精，控制射精能力可能受損。其中前兩類往往癥狀較為嚴重，而后兩類被認為并非真正的病理過程，而是與心理因素關系更加密切。

因對早泄定義不同，以及地域、文化和知識背景等存在差異，不同流行病學研究得出的早泄發病率有較大差異，一般認為患病率為20%～30%。土耳其一項流行病學研究[3]通過分層比例抽樣獲得了17個省2593對夫婦的數據，并根據Waldinger的分類進行了統計，發現約20%的男性認為自身存在過早射精，其中4種早泄類型發病率分別為2.3%、3.9%、8.5%、 5.1%。在安徽進行的一項研究[4]按地理位置抽取了5個城市4000名體檢男性進行調查，發現早泄的發病率為25.8%，4種類型的發病率分別為3.2%、4.8%、11.4%、6.4%，與土耳其的研究差異不大。但即便在醫療條件完善，民眾對早泄認知度較高的歐洲和美國，整個人群中向醫生咨詢的早泄患者也僅有13.5%[5]，這可能是因為后兩種類型的病人癥狀相對較輕，求醫欲望較弱。

二、早泄的相關基因

（一）5-羥色胺相關基因

5-羥色胺在中樞神經系統中是一種抑制性神經遞質，可以抑制神經元受過度刺激，避免過早射精。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）能防止突觸間隙中的5-羥色胺被再攝取利用，維持其濃度，增強對突觸后神經元的抑制作用，從而延長IELT，因此被廣泛用于早泄的藥物治療[2]。

Janssen等[6]通過對89名荷蘭白人原發性早泄患者和92名正常對照者的5-羥色胺轉運蛋白（5-HTT）基因多態性研究，發現不同基因型的患者IELT存在顯著差異。該基因有兩種基因型，S（短變異）和L（長變異）。S型較L型短44個堿基對，LL基因型患者IELT明顯短于SS、SL基因型患者。作者認為LL基因型可能與早泄發病有關，但不能單獨解釋早泄的發生。Ozbek等[7]對70名土耳其白人原發性早泄患者及70名對照者的研究在基因型上得出了與Janssen相反的結論：他們發現原發性早泄患者與正常對照組5-HTT基因型頻率存在差異，早泄患者中SS基因型出現頻率較高，認為SS基因型可能與早泄的發生有關。Jern等[8]基于1412名芬蘭男性雙胞胎及兄弟對于5-HTT基因多態性與自我報告射精潛伏期進行了研究，認為在大規模人群研究中，5-HTT基因多態性和射精潛伏期無明顯聯系。以上研究得出的結論存在較大分歧，不能解釋5-HTT基因在早泄發病中的作用。這可能提示即便是原發性早泄，也并非由單一基因決定的。

為了找到5-羥色胺受體相關基因在早泄中的作用，國內Luo等[9]對106名漢族原發性早泄患者及84名健康對照者的5-HT2C受體基因進行了多態性研究，發現攜帶C– 759T （rs3813929）和G-697C（rs518147）基因者早泄發病率較高。Jern等[10]亦對1 399名芬蘭男性雙胞胎及兄弟的5-HT1A、1B、2C受體相關基因的6個單核苷酸多態性位點進行了研究，進行多元統計分析后發現5-HT1B受體的兩個單核苷酸多態性位點（rs11568817和rs130058）對射精潛伏期起主要影響作用，其中rs11568817位點經過Bonferroni校正后仍具有顯著性，并且其位于基因的啟動子中，可能與基因表達有關。但該研究并未能證實Luo的發現。Janssen等[11]近期則對54名荷蘭白人原發性早泄患者進行了研究，發現5-HT1A受體基因（HTR1A）-C（1019）G啟動子的多態性與原發性早泄患者IELT有關，CC基因型IELT遠短于CG及GG基因型。以上研究重復性不佳，可能與不同地域和種族間基因多態性的差異有關，5-羥色胺受體基因在早泄中的作用還有待進一步闡釋。

（二）多巴胺相關基因

多巴胺作為中樞神經系統神經遞質亦參與射精過程，其作用與5-羥色胺相反，能促進射精的發生。Santtila等[12]對1290名芬蘭雙胞胎及其兄弟進行了多巴胺轉運蛋白（DAT1）基因3’端非編碼區可變數目串聯重復序列（VNTR）多態性分析，發現與9R9R/9R10R基因型（R表示重復堿基對的數目）相比，10R10R基因型射精閾值較低，主要表現在兩組間射精前插入陰道次數、陰道外射精、射精控制能力有統計學差異，但在射精潛伏期上無明顯差別。無獨有偶，Safarinejad[13]也對伊朗270名原發性早泄患者及266名正常人進行了DAT1基因的VNTR多態性分析，組間比較發現9R、7R等位基因頻率差異有顯著性，10R7R、9R10R基因型頻率有顯著差異，認為9R、7R基因與早泄關系密切，10R基因在7R缺失時與早泄關系密切。盡管兩者實驗設計不同，結論存在差異，但均可說明DAT1基因在早泄的發生中起一定作用。

（三）催產素及升壓素相關基因

催產素神經元可影響5-羥色胺在射精中的作用。在SSRIs導致射精延遲后，催產素神經元上的5-HT1A受體敏感度會逐漸降低，減輕射精延遲現象[14]。升壓素對于大鼠附睪有和催產素類似的收縮作用，能促進射精[15]。Jern等[16]對1517名芬蘭男性的催產素受體及升壓素1A/1B受體基因單核苷酸多態性進行了研究，發現催產素受體基因rs75775存在雜合子效應，即該位點雜合子基因型早泄的發病率較兩種純合子高；升壓素受體基因存在一些罕見的基因型，該研究的樣本量無法判斷這些基因型與早泄的關系。

早泄的遺傳學病因復雜，可能與多種基因有關，現階段研究熱點主要集中于中樞神經遞質相關基因的多態性。因地域和人種的不同，各項研究得出的結論存在差異甚至矛盾，尚無足夠證據明確某一特定基因對早泄發生的作用。

三、早泄與激素

（一）瘦素

Nikoobakht等[17]在伊朗的46名早泄患者及47名正常人中評估了瘦素在早泄診斷中的作用，發現早泄患者血清瘦素水平顯著高于正常人，其診斷靈敏度及特異度分別達80.4%和97.7%。隨后Wang等[18]對天津的64名早泄患者和59名正常人進行了更進一步的研究，發現早泄患者血漿瘦素水平顯著高于正常人，5-羥色胺水平則顯著較低，5-羥色胺和瘦素診斷早泄的靈敏度/特異度分別為91.7%/91.7%，97.9%/100%；在使用舍曲林治療8周后，患者IELT、5-羥色胺和瘦素水平均發生了顯著變化。可以看出，血中瘦素和5-羥色胺水平與早泄有較強的關聯，但瘦素是否通過中樞神經系統瘦素受體或其他途徑影響早泄的發生，尚待進一步研究。

（二）垂體-性腺軸相關激素

Corona等[19]在2 531名意大利男科病人中評估了催乳素水平與性功能障礙的關系，認為低催乳素水平與代謝綜合征、血管源性ED及早泄有關，之后該團隊[20]又測定了2 693名男科病人血清促甲狀腺激素、催乳素、總睪酮，發現催乳素及促甲狀腺激素水平與IELT存在正相關性，總睪酮則呈負相關，且三種激素與射精功能障礙的相關性是相互獨立的，這個結論也支持該團隊之前關于睪酮水平與射精功能障礙的研究[21]。而睪酮可能是通過調節一氧化氮合酶及磷酸二酯酶5的活力來影響輸精管道平滑肌收縮，進而對IELT產生影響[22]。

Oztürk等[23]對土耳其107名早泄患者及94名正常人血清促甲狀腺激素、游離T3/T4、催乳素、卵泡刺激素、黃體生成素、總睪酮進行測定后，發現早泄組催乳素及游離T4高于對照組，其余激素兩組間無差異。Mohseni等[24]對伊朗41名原發性早泄患者及等量的正常人血清卵泡刺激素、黃體生成素、催乳素、總睪酮、游離睪酮進行了測定，發現早泄組卵泡刺激素和游離睪酮水平高于正常組，其余激素無統計學差異。

以上研究對于睪酮能刺激射精發生的結論是一致的，而卵泡刺激素和黃體生成素有可能通過下游激素睪酮對射精產生調節作用。但對于催乳素在早泄發生過程中的作用，還存在很大爭議，需要更多循證醫學證據來進行論證。

（三）甲狀腺激素

Waldinger等[25]對620名原發性早泄不伴ED的病人進行了血清甲狀腺激素相關測定，發現早泄人群促甲狀腺激素和游離T4水平的分布與正常人群無差異，認為甲狀腺激素與原發性早泄無明顯關系。Cihan等[26]在大鼠上進行的實驗顯示甲狀腺激素是減少射精潛伏期的獨立因素，能增加精囊腺收縮頻率及球海綿體肌的收縮活動，對泌精過程及噴射過程均有影響。隨后研究組又對43名甲狀腺功能亢進病人進行了IELT評估[27]，發現30人（69.8%）符合早泄診斷標準，且促甲狀腺激素水平與IELT呈正相關；在對其中24名病人的回訪中發現，經過治療甲狀腺激素水平恢復正常后，IELT得到了顯著的改善。以上證據提示血清甲狀腺激素水平與IELT存在負相關，其機理可能是甲狀腺激素能促進輸精管道及腺體平滑肌收縮，但原發性早泄的發生則與甲狀腺激素沒有關系。Oztürk等[23]觀察到的早泄病人游離T4高于對照組，促甲狀腺激素水平無差別的現象可能與未對早泄進行分型分析有關。

（四）下丘腦相關激素

催產素和升壓素可以引起附睪、輸精管平滑肌收縮，相關基因研究[16]提示這兩種激素可能與早泄有關，目前尚缺乏關于血清催產素及升壓素水平的臨床研究。動物研究[28]提示催產素受體可能是早泄治療藥物的靶點，但一項2期臨床研究[29]并未發現選擇性催產素受體拮抗劑對早泄有較好的治療效果，因此該領域還需更多的探索。

四、早泄與泌尿外科疾病

（一）慢性前列腺炎

Liang等[30]在中國進行了一項多中心流行病學調查，發現7 372名調查對象中15.3%符合ISSM早泄診斷，5.0%符合慢性前列腺炎診斷。早泄組美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀指數（NIH-CPSI）總分顯著高于非早泄組；慢性前列腺炎組中36.9%符合ISSM早泄診斷，高于一般人群發病率（15.3%）。S?nmez等[31]對土耳其43名III型慢性前列腺炎患者和20名健康人進行的比較研究亦發現前列腺炎病人過早射精發生率高于正常人（67.4% vs 40%）。國內Zhang等[32]對1988名早泄患者進行調查后發現，繼發性早泄患者中慢性前列腺炎的發病率（60.75%）顯著高于其它三類早泄病人（發病率分別為30.04%、28.85%、36.68%）。以上研究均提示慢性前列腺炎與早泄的發生有關，并且與繼發性早泄關系最為密切；其作用機制尚不明確，可能與盆腔炎癥波及精囊等附屬腺體導致平滑肌收縮功能異常有關。

（二）遺尿癥

G?k?e等[33]對51名原發性早泄患者及106名正常人進行了回顧性研究，發現早泄組中19人（37.2%）有單癥狀性遺尿病史，而在正常組中僅16人（15.1%）有此病史。隨后作者又對49名有單癥狀性遺尿病史的正常人和等量的對照組進行了研究[34]，發現有遺尿病史者IELT較短（兩組IELT平均值分別為196.9s和426.6s）。作者認為有遺尿病史者可能存在中樞神經系統5-羥色胺通路異常，導致對盆底肌的控制能力較差，故射精控制能力較無遺尿病史者差。但兒童時期的遺尿癥狀常在成年后得到改善，而早泄往往發生在遺尿癥狀消失后，兩者是否確有聯系仍待研究。

（三）勃起功能障礙

ED與早泄共存的現象在許多研究中被觀察到[35-37]，但亦有一些作者認為兩者無明顯關聯[38,39]。兩者的發生與一些共同的心理或行為因素有關，ED患者為維持勃起往往采用較強的性刺激，如此則可能導致早泄；ED患者亦可因無信心維持足夠的勃起時間而過早射精。目前不能認為ED是原發性早泄的病因，但其可能與繼發性早泄的發生有關[32]。

（四）包皮過長/包莖

早泄患者被認為陰莖敏感度高于正常人，因此局部麻醉劑被推薦用于早泄的治療[1]。包皮過長或包莖的存在對于陰莖敏感度是否有影響，是否與早泄有關？Tian等[40]的Meta分析、Morris等[41]的系統綜述、Shaeer[42]的網絡調查和Alp等[43]的臨床研究均得出了相同的結論：即包皮環切術和早泄的發生、IELT改變無明顯相關性，尚無充分證據表明包皮環切術對早泄治療有效。

五、小結

在亞太地區，早泄已超過ED成為最常見的男性性功能障礙疾病[37]，對患者及其配偶的生活質量產生了嚴重的影響。盡管如此，早泄的病因研究卻遠遠滯后于ED，被批準用于早泄治療的藥物也遠少于ED。以往觀點認為早泄屬于心理或精神疾病，但單純心理因素并不能完全解釋早泄的發生，且心理因素與早泄的因果關系難以明確，早泄伴發的焦慮、抑郁等心理障礙也可能是疾病作用的結果而非疾病的病因[44]。早泄分型提出后，近年研究發現了與不同類型早泄相關的器質性致病因素，提出了相應的發病機制假說，肯定了器質性因素在早泄的發生中的作用。目前早泄器質性病因研究已成為熱點，但仍有較大探索空間。遺傳基因研究缺乏系統性，未能分析多個基因在同一個體上的作用，難以得出可信的結論。腎上腺激素與早泄發病的研究尚未見諸報道。自主神經系統與早泄關系的研究亦少有報道。相信在不久的將來，隨著早泄病因研究的進展，會有更多的藥物作用靶點被發現，更多的治療手段供臨床醫師選擇。

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（2014-03-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.018

R 698.1