Fcγ受體基因多態性與腎臟疾病相關性研究進展

石 巖,張紹軒，周廣宇，呂 強,張亞平，劉 鋒*

(1.吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033；2.吉林大學再生醫學科學研究所)

Fcγ受體屬于免疫球蛋白超家族中的一員，其中FcγRIIA、IIB、IIIA、IIIB有多態性，并因此調節FcγR和IgG親和力：FcγRI與IgG的親和力最高,FcγRIII次之,FcRγII的親和力最低。FcγR通過與IgG結合，產生一系列生理或病理反應，它的多態性不僅影響人體的生理平衡，在一定的條件下也參與免疫介導的有關疾病。FcγR在相同的細胞表面上表達為活化和抑制兩種類型，活化型FcγR可以誘導細胞介導的細胞毒作用，調理吞噬，抗原呈遞和炎癥介質的釋放，抑制型FcγR則抑制在免疫系統中的各種效應信號細胞，如巨噬細胞，中性粒細胞，單核細胞，樹突狀細胞，自然殺傷細胞和B細胞；以上兩種類型的受體功能互補，通常在一個特定的細胞表面上共同表達，當兩者之間的平衡狀態發生改變時，將導致疾病的發生。一些研究已經確定FcγR基因多態性(FcγRIIa，FcγRIIIa、FcγRIIIb)與自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎的易感性相關[1]。近年一些研究已經證實FcγR與腎臟疾病的發生、發展有一定的關聯，而腎臟疾病以慢性病為主，在老年人中患病率高。本文的目的是總結FcγR基因多態性與腎臟疾病關聯的最新研究進展。

1 FcγR基因多態性與膜性腎病的關聯

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人腎病綜合征和終末期腎臟疾病的主要病因，目前的療法是非特異性的，治療效果差。從病因上可分為特發性MN、家族性MN以及繼發性MN三大類。特發性MN約占MN的2/3；家族性MN的報道較少，并未明確致病原因；另有約l/3患者的發病與感染、腫瘤、藥物、系統性疾病等有關稱為繼發性MN。病變的共同特征是腎小球皮下電子致密物的沉積和腎小球基底膜(Glomerular Basement Membrane，GBM)增厚，足突細胞的融合，但很少表現為腎小球炎癥。MN的發病機制目前尚未闡明，現在多數學者認為主要是由免疫機制介導，循環或原位免疫復合物沉積在腎小球皮下[2]繼而激活補體形成C5b-9膜攻擊復合物導致足細胞的損傷，而引起蛋白尿。足突細胞自身抗原包括磷脂酶A2受體，在約70%的原發性MN中作為自身抗體的目標[3]。由于孕產婦的異源免疫，以及醛糖還原酶、錳和其他可能的自身抗原[4]，導致產前MN尿液中的中性肽鏈內切酶增高。另外由于膳食中陽離子牛血清白蛋白來源的差異，Ag被確定為幼兒早期MN表達的某種形式。目前的研究認為膜性腎病的發生與遺傳相關[5]，但由于研究方法及種族的不同，所得的結果不盡相同，甚至有較大的差異。Zhang等[6]研究者報導了給DBA/1小鼠以及FcγRIII-/-和FcRγ-/-的同類系大鼠注射了一個單位片段的α3(IV)膠原蛋白導致大量的蛋白尿和腎病綜合征，鼠腎小球皮下基底膜IgG和C3的沉積及足突細胞的融合，這些臨床表現和病理結果都是MN的特點；這說明IgG中激活型Fc受體的清除并不能減輕傷害，反而導致腎小球上皮下免疫復合物的沉積和隨之而來的補體活化效應。他們建立了一個典型的小鼠MN模型，利用這個模型，有助于研究MN的發病機制和評估新型實驗性療法的效果。而Mezzamo等[7]則發現MN的發病與HLA—DRw3相關，而與單核巨噬細胞中Fc受體功能的紊亂無關。另外Elshihabi等[8]對19例家族性膜性腎病患者進行研究，發現女性多表現為鏡下血尿或少量蛋白尿，而男性則全部表現為典型的腎病綜合征，從而推論家族性MN為x連鎖隱性遺傳病。綜上，膜性腎病發病機制的明確還需要分子生物學、免疫學和遺傳學等學科進一步的發展，同時提示我們需要重視FcγR基因多態性與膜性腎病易感性的研究。

2 FcγR基因多態性與膜增生性腎小球腎炎的關聯

免疫復合物是各種自身免疫性疾病、炎癥反應以及組織破壞的一個重要致病機制，這種致病機制主要分為兩個主要途徑是：第一個途徑是它們結合到補體C1q從而激活經典補體級聯導致產生趨化因子C5a、C3a和膜攻擊復合物C5b-9，導致細胞裂解和(或)活化；第二個途徑是免疫復合物可以通過結合IgG抗體的細胞受體，Fc受體(FcγR)誘發組織損傷。小鼠的FcγRIA或FcγRIIIA具有具有免疫受體酪氨酸活化型基序(ITAM)，能夠介導免疫效應包括吞噬作用、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用、細胞因子和其他炎癥介質的釋放[9]，與此相反，小鼠的FcγRIIB,是一個單一的亞基，具有酪氨酸受體抑制基序(ITIM)，能夠抑制免疫信號的傳導[10]。

冷球蛋白是血清中存在的一種免疫球蛋白，具有低溫時發生沉淀、而溫度回升至37℃溶解的特性，冷球蛋白血癥會導致全身多系統病變，其中累及腎臟的大約占30%[11]，多導致腎小球的病變。病理組織改變多表現為腎小球毛細血管壁增厚，內皮上免疫復合物的沉積以及毛細血管基底膜系膜區細胞外基質的增加。Taneda等[12]研究了冷球蛋白相關性膜增生性腎炎的小鼠模型，小鼠表達胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)、白細胞介素(IL-7)與B細胞，形成大的復合抗體IgG-IgM的環狀冷球蛋白。Anja等[13]研究者以這種動物模型作為研究對象，通過過度表達胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)而引起腎小球腎炎來評估FcγRIIB的作用。其中TSLP是細胞因子IL-2家族的一員，它作用于生長前B細胞、促進前B細胞的發展成未成熟的B細胞。實驗結果表明FcγRIIB的缺失導致腎小球腎炎發病率和死亡率的增加，TSLP轉基因的小鼠由于缺乏FcγRIIB，表現出由免疫復合物介導的惡性腎臟疾病，腎臟病變包括腎小球的增大，腎小球細胞外基質及細胞結構的增加。腎小球浸潤數量的增加會使細胞結構改變，導致巨噬細胞和腎小球細胞高水平的增殖，腎功能的下降和蛋白尿的增加。這些結果表明，Fc受體抑制了巨噬細胞參與的免疫反應，并直接地或間接地參與了隨后的免疫反應過程，導致細胞外基質的生成和細胞增殖。該研究強調了FcγR在冷球蛋白相關性膜增生性腎小球腎炎發病機制中的作用，缺乏該受體加重腎小球腎炎。同時該研究也提示表達激活狀態的Fc受體對于免疫復合物介導的腎小球疾病可能是一個有用的治療方法。但這些假設需要進一步的研究證實。

3 FcγR的多態性與IgA腎病的關聯

IgA腎病是最常見的原發性腎小球腎炎，其特征是IgA(主要的IgA1)或IgA免疫復合物(IGA-ICS)在腎小球系膜區域的沉積。IgA腎病最初是由Berger提出并認為IgA腎病是一組以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區及毛細血管袢的臨床綜合征[14]。此外，曾有報道稱，在腎小球中IgG的沉積是腎功能正常IgA腎病患者腎存活率的一個危險因素[15]。然而，本病的發病機制中的IgG的作用仍不清楚。

Tanaka等[16]研究檢查了FcγRIIIa基因多態性是否影響IgA腎病的病程，研究結果顯示FcγRIIIa基因多態性影響IgA腎病的嚴重程度，雖然FcγRIIIa基因多態性沒有影響到該病的易感性、發病年齡、血清IgG水平和腎小球的IgG沉積。Salmo等的研究表明在FcγRIIa-131R和-131H之間存在功能上的差異[17]，而Koene等的研究則認為是在FcγRIIIa-176V和-176F存在差異[18]。這說明用適當的研究模型以確定在IgA腎病的發病機制中FcγR的作用是必要的。目前研究與IgA腎病相關的FcγR基因多態性的國內外學者很多,研究結果不完全一致,這可能是因為FcγR基因多態性與人種有關,還與很多不明確的因素有關,這些都需要在今后的研究中進一步探討。

4 FcγR的多態性與抗GBM疾病的關聯

抗腎小球基底膜抗體疾病(抗GBM病)是一種罕見的疾病，發病率估計在百萬分之一。大多數患者表現為急進性腎小球腎炎。由于進展迅速，約20%的患者會發生急性腎功能衰竭[19]。Boros等通過臨床病例分析發現未經治療的抗GBM病呈普遍較差的結果，多死亡于腎功能衰竭或肺出血[20]。即使有全面的治療,腎臟也不足以修復自身，從來導致不可逆的腎功能衰竭和長期的血液透析替代療法。據Kalluri及Turner等推測，在疾病發生的開始是由于某種環境因素觸發的[21]，這些環境因素，包括感染劑、烴曝光、碎石術、尿阻塞和吸煙。然而，明確的病因尚未闡明。

Park等[22]通過建立和分析FcγR缺陷的小鼠，來研究Fc受體能否誘導原發性腎小球腎炎。結果提示所有的野生型小鼠由于抗腎小球基底膜抗體的作用均死于嚴重的腎小球腎炎及高氮質血癥，而所有FcγR缺陷的小鼠存活。組織學上，野生型小鼠表現為腎小球的顯著增生和血栓的形成，而FcγR缺陷小鼠腎組織幾乎完好無損。這些結果表明，這種類型的腎小球腎炎的發生是完全依賴于IgG的Fc受體(FcγRS)。最近，亦有報道指出系統性紅斑狼瘡和抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎的易感性與FcγR3B基因拷貝數變異相關(Copy number variationgs，CNV)[23]。但是，在人類中，FcγRs和抗GBM之間的關聯很少在之前的研究報告中提及。有人推測，復制數變異的基因家族成員FcγR可能會影響人類抗GBM疾病的抗病性。Zhou[24]等選擇了FcγRs的家族成員,激活型受體(FcγR3A和FcγR3B)和抑制型受體(FcRγ2B)編碼基因，把中國人群作為研究對象，調查抗GBM疾病與FcγR CNV的關系。首先揭示了FcγR3A，FcγR3B及缺乏FcγR2B的CNV在中國人群的分布，并證明FcγR3A的CNV的頻率顯著高于健康對照。但此前曾報道指出，FcγR2B而不是FcγR2A，FcγR3A和FcγR3B的單核苷酸多態性，在中國人群是與抗GBM疾病有關聯[24]，這提示FcγR家族成員的CNV應該在抗GBM疾病的發病中扮演著不同角色。但這一結論還需要更多的研究從多個種群，并在擴大樣本量的基礎上進一步探索研究得出。

綜上所述，活化型和抑制型FcγR在維持機體免疫平衡中扮演著不可或缺的角色,二者在功能上既對立又相輔相成，FcγR的多態性與腎臟疾病的關系尚存在不同的認識，可能與所選擇研究對象的例數和種族、研究角度等相關,這些都需要進行更深入的工作和全面的綜合分析。

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