透明質(zhì)酸對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎作用的研究進(jìn)展

丁 偉,康治臣,謝天奇,李欣怡,劉忠良

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科,吉林 長(zhǎng)春130021)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA) 是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病[1],是最常見的老年性退行性骨關(guān)節(jié)病。膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率占全身各部骨性關(guān)節(jié)炎的首位[2]。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的主要成分,在疾病發(fā)展階段,膝關(guān)節(jié)滑液的黏彈性和分子量的改變是導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙及疼痛的主要原因。為延緩疾病發(fā)展,向關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA已應(yīng)用多年。本文擬對(duì)近3年來(lái)透明質(zhì)酸鈉在老年性骨關(guān)節(jié)炎治療方向的新進(jìn)展加以綜述,為臨床診療提供理論依據(jù)。

1 透明質(zhì)酸的理化特性

HA,是一種由N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸重復(fù)序列組成的高分子量粘多糖。是由B型滑膜細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生和分泌到關(guān)節(jié),在關(guān)節(jié)內(nèi)起到潤(rùn)滑,減震,細(xì)胞外基質(zhì)支架,軟骨外環(huán)境,促進(jìn)軟骨細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和抑制炎癥的作用。

1.1 透明質(zhì)酸分子量的劃分及應(yīng)用

分子量(MR)大于2×106的HA稱為高分子量HA(HMWHA),具有較好的黏彈性、潤(rùn)滑、抑制炎性反應(yīng)等功能。中分子量 MR(1-2)×106的HA具有良好的保濕性、潤(rùn)滑性及藥物緩釋作用。低分子量MR(1-8)×104及HA寡聚糖(MR<1×104),易于人體吸收,具有促進(jìn)骨和血管生成作用。HA的分子量和濃度對(duì)其流變性質(zhì)影響顯著,直接影響其治療效果。大量研究表明,不同濃度及分子量的HA制劑對(duì)OA的治療表現(xiàn)出不同效果,但普遍具有積極意義。Kotevoglu N[3]等做的隨機(jī)對(duì)照研究,在WOMAC中的疼痛和僵直評(píng)分中,高分子量HA比低分子量HA更有效。Reichenbach S等[4]直接比較中分子量HA((800-1500 kD,25 mg/2.5 ml)與低分子量HA(500-730 kD,20 mg/2 ml)療效,研究表明中間分子量HA對(duì)OARSI / OMERACT[5]的應(yīng)答率高(73.3% vs 58.4%,P=0.001)。說(shuō)明中、高分子量的HA對(duì)OA的治療比較明確,但中、高分子量的對(duì)照研究較少,還有待進(jìn)一步臨床證實(shí)。

1.2 透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

1.2.1 理化機(jī)制 HA的粘彈特性,使其同時(shí)作為潤(rùn)滑劑和減震器存在于膝關(guān)節(jié)中。關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是一種黏彈性補(bǔ)充法。關(guān)節(jié)液內(nèi)HA 濃度增高,關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑性得到改善,流變學(xué)亦發(fā)生改變[6],對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨等組織的生理功能至關(guān)重要。補(bǔ)充外源性HA具有以下作用:①提高滑液中透明

質(zhì)酸含量,使其在軟骨和滑摸表面聚積,修復(fù)已被破壞的屏障,防止骨基質(zhì)進(jìn)一步破壞流失；②改善病理情況下滑液的生理功能,使其發(fā)揮潤(rùn)滑作用,恢復(fù)關(guān)節(jié)的粘彈性質(zhì)[7],減少關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)及組織滑動(dòng)產(chǎn)生的摩擦；③對(duì)位于滑膜以及滑膜下的痛覺感受器與感覺纖維的興奮性具有較強(qiáng)的抑制作用,可緩解關(guān)節(jié)疼痛；④透明質(zhì)酸黏附于關(guān)節(jié)軟骨及滑膜組織表面,對(duì)細(xì)菌、毒素及免疫復(fù)合物等的侵入起保護(hù)性屏障作用,保護(hù)軟骨和滑膜免受破壞。

發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎時(shí),關(guān)節(jié)腔內(nèi)透明質(zhì)酸的改變(尤其是分子量的改變),使其減震、潤(rùn)滑及阻止炎癥等作用下降,并形成惡性循環(huán),加重骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。在這一發(fā)展發(fā)展階段,軟骨基質(zhì)內(nèi)蛋白多糖暴露、釋出、逐漸減少,使關(guān)節(jié)內(nèi)生化環(huán)境發(fā)生改變,是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變的主要病理因素。

1.2.2 分子生物學(xué)機(jī)制 在膝關(guān)節(jié)內(nèi),HA不僅存在于關(guān)節(jié)軟骨表面,更填充于軟骨中的膠原纖維和硫酸軟骨素之間,阻止了硫酸軟骨素從軟骨基質(zhì)向關(guān)節(jié)空間的流失,維持了正常的軟骨基質(zhì),保護(hù)了關(guān)節(jié)軟骨。相同的機(jī)制,HA也可能有助于防止炎癥細(xì)胞侵入關(guān)節(jié)間隙,起到抗炎作用。

OA時(shí),膝關(guān)節(jié)內(nèi)HA的分子量和濃度同時(shí)減少,結(jié)果導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)液稀釋、異常減少,不正常的滑膜細(xì)胞及分子碎片產(chǎn)生,促炎性細(xì)胞因子水平和自由基升高,膝關(guān)節(jié)液的流動(dòng)性及粘彈性減弱。HA在其中的分子作用機(jī)制并不十分清楚,試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體,和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的上升會(huì)對(duì)OA軟骨造成不利影響,VEGF誘導(dǎo)毛細(xì)血管形成并參與炎癥過程,而CTGF刺激MMP-3和細(xì)胞外基質(zhì)的降解,注射外源性HA能夠降低這三種物質(zhì)的表達(dá)[8-9]。Kataok Y[10]最新研究發(fā)現(xiàn)聚集蛋白多糖降解認(rèn)為在骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)展過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。普遍認(rèn)為注射外源性HA同時(shí)通過機(jī)械性保護(hù)關(guān)節(jié)面,及通過大量代謝外源性HA,誘導(dǎo)內(nèi)源性HA產(chǎn)生,減少關(guān)節(jié)炎癥,促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和分化。

2 HA治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床評(píng)價(jià)

2.1 HA的臨床療效評(píng)價(jià)

WOMAC骨關(guān)節(jié)炎疼痛指數(shù)量表是臨床常用的評(píng)價(jià)療效的主要方法。此評(píng)分是根據(jù)患者相關(guān)癥狀及體征來(lái)評(píng)估其關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度及其治療療效。分為疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面來(lái)評(píng)估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能,其功能描述主要針對(duì)下肢。在使用時(shí)可以使用整個(gè)量表或挑選其中的某個(gè)部分。 Trigkilidas D[11]等報(bào)道關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA對(duì)早期至中期膝骨關(guān)節(jié)炎引發(fā)的疼痛有效,給藥后的約在6-8周內(nèi)達(dá)到峰效值,用藥后6個(gè)月的效果值得懷疑。Rodriguez-Merchan EC等 [12]等報(bào)導(dǎo)在膝關(guān)節(jié)腔注射HA 3-5周后,疼痛的緩解可持續(xù)5-13周(有時(shí)甚至1年)。而注射類固醇激素(corticosteroid,CS)后,疼痛的緩解只可維持2-3周；Bannuru 等[13]報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射1-4 周內(nèi)CS與HA治療4周內(nèi)兩者療效相同,而治療8周后HA 更明顯有效,說(shuō)明兩者對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀控制均有效,HA的療效維持更長(zhǎng)時(shí)間。Navarro-Sarabia F等[14]對(duì)膝關(guān)節(jié)反復(fù)注射HA的療效,進(jìn)行了持續(xù)40個(gè)月的多中心,隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果表明多療程注射不僅改善了OA癥狀,中間療程期間也發(fā)揮明顯遺留效應(yīng)(在最后一周給藥后效果持續(xù)了至少1年)。對(duì)于這種長(zhǎng)期的遺留效應(yīng),該研究認(rèn)為或許只是機(jī)體自然修復(fù)的過程。但Gigante A[15]的研究表明盡管外源性HA增加了關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑,減緩了沖擊,以及增強(qiáng)了抗炎,只對(duì)緩解疼痛有效,但是對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量的改善甚微。

2.2 HA的臨床療安全性評(píng)價(jià)

雖然自膝關(guān)節(jié)注射HA應(yīng)用至今,尚無(wú)集中的藥物不良反應(yīng)和安全性問題報(bào)道,但關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是一種侵入性治療,有感染風(fēng)險(xiǎn)的存在。尚未見到有全身性不良反應(yīng)發(fā)生的報(bào)道,局部反應(yīng)發(fā)生率1%-2%[16]。常見的不良反應(yīng)主要有注射關(guān)節(jié)疼痛,注射后紅斑,皮膚色素改變,脂肪萎縮,關(guān)節(jié)感染等。除了嚴(yán)重的關(guān)節(jié)感染外,其他局部不良反應(yīng)一般在注射72小時(shí)內(nèi)自行消失。

另外,急性、嚴(yán)重的炎性不良反應(yīng)稱之為“pseudosepsis”,主要發(fā)生在重復(fù)注射某些特定的HA產(chǎn)品后。筆者認(rèn)為可能與HA產(chǎn)品成分不純有關(guān),在注射時(shí)無(wú)菌技術(shù)不過關(guān),及產(chǎn)品受到污染時(shí),也可能發(fā)生類似的不良反應(yīng)。Goldberg 和 Coutts[17]對(duì)pseudosepsis制定了五條臨床診療標(biāo)準(zhǔn):①注射后的24-72小時(shí)內(nèi),注射關(guān)節(jié)有明顯的炎癥反應(yīng),典型的積液滲出和注射關(guān)節(jié)疼痛；②同時(shí)進(jìn)行的多關(guān)節(jié)注射更易發(fā)病；③除外關(guān)節(jié)液中無(wú)法檢出病原體的膿毒血癥和假性痛風(fēng)患者；④關(guān)節(jié)液可能包括大量的單個(gè)核細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,偶有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)百分比升高)；⑤pseudosepsis一般不自愈,需要應(yīng)用NSAIDs類藥物,或炎癥關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇進(jìn)行臨床干預(yù)。因此,臨床應(yīng)用中必須嚴(yán)格無(wú)菌操作,避免交叉感染。

3 展望

HA在膝關(guān)節(jié)OA中有良好療效,最近發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),在肩、踝、髖關(guān)節(jié)炎注射外源性HA的有效性也成為研究熱點(diǎn),而在拇指腕掌關(guān)節(jié)(基底關(guān)節(jié))的療效是難以確切的。這可能與HA在關(guān)節(jié)內(nèi)總體含量有關(guān)。另外,注射HA結(jié)合其他治療方法,也是熱門的研究領(lǐng)域,Hempling[18]等在膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后補(bǔ)充外源性HA,恢復(fù)良好的關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境,在緩解疼痛和恢復(fù)功能上有滿意的效果。與之相關(guān)的臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要集中在膝關(guān)節(jié)鏡下半月板修復(fù),膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶重建和軟骨缺損術(shù)后HA的潛在作用,具體療效還有待于大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。總之,關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA是安全有效的方法,適用于大多數(shù)早、中期OA患者,在我國(guó)人口逐漸老齡化,OA發(fā)病率逐年提高的趨勢(shì)下,將成為主要治療手段之一。需要指出的是,對(duì)于嚴(yán)重惡化的OA患者,必要時(shí)仍需手術(shù)治療。

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