免疫炎性反應在急性缺血性腎損傷中的作用機制

張冰瑩 張慧 鄒建洲 丁小強 方藝

(復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海 200032)

免疫炎性反應是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)發生和進展的重要機制之一。免疫炎性反應過程可以加重腎小管上皮細胞損傷、微循環障礙及腎內低氧，影響腎臟的及時修復，使腎臟慢性纖維化，甚至導致尿毒癥的發生。與抗感染免疫及抗腫瘤免疫等不同，AKI的免疫炎性反應過程有其自身固有特點。

1 固有免疫系統

固有免疫是機體在發育和進化中形成的天然免疫防御系統，無抗原特異性，反應迅速，但免疫強度弱。腎缺血再灌注損傷(ischemia-referfusion injury,IRI)時，損傷的腎小管上皮細胞釋放內源性配體，即損傷相關模式分子(damage-associated mole-cular pattern，DAMP)，由模式識別分子(pattern-recognition molecule，PRM)和模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)識別，隨后激活下游信號轉導通路，誘導包括炎性反應因子、共刺激分子在內的各種免疫相關基因的表達；同時激活中性粒細胞、單核巨噬細胞及自然殺傷細胞等固有免疫細胞， 從而損傷缺血組織，并誘導適應性免疫反應[1]。因此，阻斷固有免疫反應的過度激活可能是有效干預AKI的發生發展的策略之一。

1.1 中性粒細胞 中性粒細胞在感染和組織損傷后大量增殖，抵達炎性反應部位，吞噬病原體、異物或凋亡細胞。急性缺血性腎損傷動物模型的腎組織和臨床AKI患者的腎活檢標本均可見大量中性粒細胞浸潤。中性粒細胞的聚集是機體抵御感染和修復損傷的重要機制之一，但其浸潤腎組織后也可造成腎臟微血管栓塞，并釋放氧自由基和蛋白酶，從而加重腎臟損傷。Rho激酶是參與中性粒細胞聚集、黏附的重要調控因子。Rho激酶抑制劑可通過增強內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性而減輕內皮依賴性的血管收縮；同時eNOS來源的NO可減弱粒細胞對血管壁的黏附；Rho激酶抑制劑還可減輕IRI所致的細胞炎性反應，且這種效果不依賴于上述兩種反應[2]。近年來有關中性粒細胞參與AKI的研究主要集中于介導中性粒細胞遷移的細胞因子，如選擇素(selectin)、細胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、CD11/CD18、黑素細胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone ，α-MSH)和白細胞介素-8(interleukin,IL-8)、IL-17等。E-selectin、P-selectin和L-selectin的配體結合部位的封閉、 ICAM-1的缺陷、CD11/CD18的封閉均可減輕腎IRI后損傷；IL-8通過上調腎小管的ICAM-1，激活p38 MAPK信號通路，介導中性粒細胞的募集過程[3-5]。

1.2 自然殺傷(natural killer，NK)細胞 NK細胞表面表達的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)I類分子的抑制性受體，可阻止NK細胞對正常細胞的攻擊。NK細胞與易感靶細胞接觸時被活化，活化后的NK細胞可殺傷靶細胞，并促進中性粒細胞聚集和干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)的生成，進而參與AKI的炎性反應過程。Zhang等[6]發現，在體內或體外環境下，損傷的腎小管上皮細胞所分泌的骨橋蛋白(osteopontin，OPN)可誘導NK細胞趨化至損傷部位，并通過激活NK細胞而誘導腎小管上皮細胞凋亡，因此，抑制腎小管上皮細胞OPN的表達以減少NK細胞的聚集和活化可能會成為今后AKI治療及干預的新方法[6]。

1.3 巨噬細胞 巨噬細胞通過吞噬作用殺滅、清除病原體和異物，分泌IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等誘導局部炎性反應，或釋放活性氧中間物和水解酶等直接清除靶細胞。AKI炎性損傷中，巨噬細胞在小管間質大量浸潤。研究[7]發現，在AKI炎性反應的不同階段，巨噬細胞的表型和作用不同：損傷早期，巨噬細胞的表型為iNOS+(M1)，功能為清除受損細胞或誘導受損細胞凋亡；然后，巨噬細胞在IL-14誘導下發生表型轉換為M2，表達甘露糖受體，可促進受損組織細胞的增殖修復。抑癌基因p53是巨噬細胞表型轉換必不可少的調控元件，p53基因敲除的AKI小鼠模型中，M2型巨噬細胞在腎臟的浸潤明顯減少[8]。

1.4 樹突狀細胞 樹突狀細胞(dendritic cells，DC)是連接固有免疫和適應性免疫的橋梁。在固有免疫應答中，DC可通過活化NK細胞和NKT細胞，誘發進一步的免疫炎性反應；在適應性免疫中，DC作為抗原提呈細胞加工抗原、激活初始T細胞并參與調節B細胞功能。DC參與AKI的免疫全過程，AKI固有免疫階段，DC主要分泌TNF、IL-12及IL-23，其下游的細胞因子IFN-γ和IL-17與腎缺血后巨噬細胞活化和中性粒細胞聚集相關；在適應性免疫反應階段，DC可誘導T細胞增殖，參與腎損傷過程[9-10]。磷酸鞘氨醇(S1P)的亞型S1P3為DC激活所必需，敲除S1P3的AKI小鼠中DC不成熟，腎臟局部浸潤的NK細胞和粒細胞減少，腎損傷減輕[11]。Lassen等[12]報告，腎缺血可誘導DC產生干擾素調節因子4(IFN regulatory factor 4，IRF4)，后者抑制TNF-α生成、減少中性粒細胞在缺血損傷部位聚集并干擾TOLL樣受體(TOLL-like receptor，TLR)的下游信號傳導，對腎缺血后損傷有一定保護作用。

2 適應性免疫系統

適應性免疫是由固有免疫系統中的巨噬細胞等抗原提呈細胞提呈抗原表位，使得T、B細胞活化、增殖、分化為效應性T、B淋巴細胞，清除抗原并修復損傷組織的過程。

2.1 B淋巴細胞 B細胞是適應性免疫應答中的重要效應細胞。B細胞產生抗體、IL-4和IL-6并作為T細胞的抗原提呈細胞介導炎性過程；同時，部分B細胞還可抑制炎性反應，如通過分泌IL-10在腸炎和自身免疫性腦炎中抑制炎性反應并減輕組織損傷[13]。在缺血腎損傷后期，浸潤的B細胞及漿細胞參與組織損傷、修復。 Jang等[14]發現，浸潤于腎組織的漿細胞表面高表達CD126(IL-16受體)，特異性中和CD126可明顯減輕AKI后期的組織損傷，提示漿細胞除了產生抗體外，其細胞表面高表達的CD126與配體IL-6結合后也可進一步參與炎性反應。

2.2 T淋巴細胞及其亞群 T細胞在適應性免疫應答中介導細胞免疫，調節機體的免疫功能。不同亞群的T細胞具有不同的表面標志和功能。根據T細胞受體(TCR)類型，將T細胞分為γδT細胞和αβT細胞,后者又可分為CD4+T和CD8+T細胞；根據CD4+T細胞所分泌細胞因子的不同將其分為Th1、Th2和Th17細胞，另有CD4+CD25+調節性T細胞。

調節性T細胞(Treg)是一類具有免疫抑制作用的T 細胞亞群，依其來源、標志物和所分泌的細胞因子可分為天然調節性T細胞(natural regulatory T cells ，nTreg)和誘導調節性T細胞(induced regulatory T cells， iTreg)。Treg對特異性抗原和抗原提呈細胞的刺激無反應，且經TCR細胞介導的信號刺激后能抑制CD4+淋巴細胞和CD8+淋巴細胞的活化、增殖；同時，Treg能夠產生IL-10、TGF-β，并向胞外釋放腺苷，從而控制免疫應答的強度，減輕因過度免疫應答對機體造成的損傷[15]。

Treg在正常腎臟以及IRI腎臟中均存在[16]。腎缺血預適應中產生的一定數量的Treg可有效抑制后續的更嚴重的缺血所致的免疫反應[17]。在AKI早期，Treg通過調節固有免疫反應而減輕腎損傷[18]；AKI晚期，Treg可通過抑制Teff(CD4+Foxp3-)細胞產生干擾素(IFN)-γ而促進腎組織修復[19]。但Treg在體外的活性不穩定，從而限制了其在基礎研究及臨床中的應用。目前僅有Lai等[20]報告，N，N-二甲基鞘胺醇(DMS)可作為腎臟Treg的募集劑。Kim等[21]發現，FIY720(1-磷酸-鞘氨醇類似物)在體內促進非Treg的效應T細胞轉變為iTreg，從而使Treg數量增加，減輕IRI引發的腎損傷。研究[22]顯示，間充質干細胞(mesenchymal stem cell,MSC)經小鼠尾靜脈注射后，定植于脾臟，并與脾臟細胞相互作用，從而增加IRI小鼠脾臟及腎臟局部的Treg比例，實現腎臟保護功能。此外，通過熱應激預處理上調HSP70后，可引起Treg擴增并抑制效應T細胞的增殖，從而保護AKI腎組織[23]。

3 重要的信號通路

3.1 TLR信號通路 DAMP與PRR結合后可激活固有免疫系統。TLR為目前研究最為深入的PRR。根據其接頭蛋白的不同，將TLR的信號轉導通路分為髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88， MyD88)依賴性途徑和MyD88非依賴性途徑。兩者均可激活核轉錄因子-κB(NF-κB)，通過依賴IκB激酶(IKK)復合物絲氨酸磷酸化途徑及依賴IκB酪氨酸磷酸化途徑，誘導下游多種炎性反應因子(如TNF-α)、黏附分子、凋亡蛋白的表達。Khan等[24]采用小鼠AKI模型證實，在TLR信號通路中與固有免疫相關的83個基因中，有59個的表達量超過正常值的2倍；應用腺苷酸環化酶激活肽-38(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38，PACAP)后可逆轉這56個基因的表達，腎臟功能也得到改善。Wu等[25]證實，TLR-2和MyD88缺陷對IRI腎組織有保護作用；高遷移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)、雙糖鏈蛋白多糖(biglycan)及HSP70在缺血再損傷后表達也有顯著增強，若中和胞外HMGB1，則腎組織損傷減輕[26]。Shigeoka等[27]進一步證實，TLR-2敲除小鼠的腎損傷程度輕于MyD88敲除的小鼠，提示可能存在TLR-2依賴而MyD88非依賴的AKI通路。TLR-4敲除的小鼠模型中，IL-1β、IL-6和角質形成細胞趨化因子(keratinocyte chemoattractant,KC)等細胞因子的產生減少，腎組織中中性粒細胞的浸潤也減輕[28]。在小鼠AKI模型中，單一免疫球蛋白白細胞介素1受體相關蛋白(single Ig IL-1-related receptor，SIGIRR)對IL-1R和TLR介導的免疫應答起負向調控作用[29]。

3.2 NLR信號通路 NOD樣受體(Nod 1ike receptor，NLR)為PRR的另一成員，其N端結合下游分子及效應蛋白后，通過激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等途徑介導免疫應答。腎IRI時，腎小管上皮細胞NOD-1和NOD-2的表達增加，這與IL-6、TNF-α和KC等的產生有關[30]。

3.3 HIF/P53信號通路 MAPK及其亞族如細胞外信號調節激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、應激激活蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)和p38等被激活后，作用于各自的底物，影響多種轉錄因子的活性，從而調節TNF-α等細胞因子的表達，而這些細胞因子又能影響MAPK通路中的上述分子的活性。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)的表達增加是機體對缺氧的一種適應性反應。研究[31]表明，缺氧可使ERK發生磷酸化，進而調節HIF-1的轉錄活性，因此，HIF可能是通過ERK來促進IRI時腎小管上皮的修復的。體內實驗[32]證實，對于腎臟IRI，抑制p53通路能促進HIF-1的表達，推測HIF-1也可以通過拮抗p53通路而促進腎小管上皮的修復。Cao等[33]認為，HIF-1還可通過誘導血管內皮生長因子(VEGF)的表達來促進損傷后內皮細胞和上皮細胞的再生，促進腎組織修復。

3.4 Wnt/β-catenin信號通路 Wnt蛋白具有多種受體。細胞在不同的環境條件下表達不同的受體，從而活化不同的下游通路，如Wnt/β-catenin經典信號通路、非經典信號通路(PCP和Wnt-Ca2+通路)。Zhou等[34]的研究表明，AKI時β-catenin可起保護腎組織的作用，在β-catenin基因敲除的腎缺血損傷小鼠模型中，腎小管上皮細胞凋亡增加，腎組織損傷嚴重，但具體的機制尚未闡明。

3.5 其他 腺苷(adenosine，A)及程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)參與Treg細胞內的信號通路傳導。PD-1及其配體PD-L1和PD-L2是調控T細胞增殖、分化的重要分子。A與A(2A)R結合后使得Treg表面PD-1高表達。PD-1可抑制mTOR/Akt信號途徑，維持Foxp3的穩定表達[35-36]。研究[37]表明，PD-1激活細胞內SHP1/2后可抑制STAT1的磷酸化，從而促進Foxp3的表達。

4 細胞因子

細胞因子是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質，具有調節細胞生長、修復損傷組織等多種功能。AKI中，粒細胞和腎小管細胞釋放多種細胞因子參與腎組織的炎性反應過程。這些細胞因子中的一部分可在血液或尿液中檢測到，可作為AKI嚴重程度的標志物。

IL的成員眾多，前已述及，可抑制AKI炎性反應的包括IL-10，其可介導M2型巨噬細胞的保護效應。MSC對AKI的保護機制亦與IL-10有關[38]。中性粒細胞產生的IL-8、Th17釋放的IL-17、B細胞生成的IL-4均可促進炎性損傷。繼發于AKI的全身其他臟器(如肝臟和腸)的損傷與小腸Paneth 細胞脫顆粒產生大量IL-17A有關[39]。人重組IL-11通過促進HIF-1α和鞘氨醇激酶-1(sphingosine kinase-1，SK1)的表達而起到保護IRI腎的作用[40]。

趨化因子可結合G蛋白受體，使細胞沿著趨化因子濃度增加的梯度遷徙。AKI后的固有免疫過程中，IL-8和MIP-2趨化中性粒細胞，MCP-1、嗜酸性粒細胞趨化因子(RANTES)，fractalkine主要吸引單核細胞和淋巴細胞[41]。IL-8/CXCL8通過P38MAPK信號通路上調腎小管的ICAM-1及受體CXCL8實現趨化中性粒細胞的過程[42]。巨噬細胞相關的趨化因子包括MCP-1/CCL2、 RANTES/CCL5、MIP-1α/CCL3、及MIP-1β/CCL4[43]。樹突細胞在IRI中既可產生促炎因子TNF-α、IL-6及CCL，又可產生趨化巨噬細胞的因子MCP-1及RANTES。

TGF-β1是已知的抑制炎性反應的細胞因子之一，同時也介導腎組織纖維化的病理過程[44]。IRI后，生長因子上調TGF-β1的表達，后者通過Smad依賴性途徑及Smad非依賴性途徑轉導信號[45]。TGF-β1激活Smad3途徑后，促進Bcl-2的表達，并抑制TNF-α介導的細胞損傷[46]。Smad7可以負向調控Smad3途徑的信號，實驗證實，Smad7過表達可以抑制TGF/Smad3信號通路，從而抑制腎組織的炎性反應和纖維化過程[47]。

與大多數細胞因子不同，巨噬細胞趨化因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)組成性表達于免疫細胞、內分泌細胞及某些組織的上皮細胞，它通過抑制p53依賴的巨噬細胞凋亡和負向調節糖皮質激素的免疫抑制作用而促進機體的炎性反應。臨床研究[48]表明，患者尿液中MIF與AKI的預后呈一定相關性，這意味著MIF有可能作為AKI新的生物標記物。

5 總 結

免疫炎性反應失控是AKI進展和慢性化轉歸的重要原因。目前，醫學界對于AKI的免疫炎性反應機制已經有了一定的認識，并在分子層面探索出一些有效的干預手段，但可有效應用于臨床的干預措施仍十分有限。因此，有必要進一步研究AKI免疫炎性反應中A、TGF-β1、IRF4、M2型巨噬細胞和Treg細胞的保護機制，優化并擴大這些保護效應，以期為AKI的有效防治提供新的靶點和策略。

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