慢性腎臟病與血壓變異性的關系

金瑞日 鮑曉榮

(復旦大學附屬金山醫院腎內科，上海 201508)

人體的血壓隨時間的變化而變化，在一定時間內血壓的波動稱為血壓變異性。目前，血壓變異性的機制仍未完全明確。自主神經系統對心血管系統的反應調節被認為是血壓變異性的主要機制。此外，血管斑塊及硬化、年齡、飲酒、高脂飲食、體育鍛煉等均可對血壓產生影響。近期有學者[1]提出，基因可能是決定血壓變異性的最主要因素。研究[2]表明，高血壓患者血壓變異性大于普通人群，而慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)患者高血壓的發生率顯著高于普通人群，現對CKD與血壓變異性的關系作一綜述。

1 血壓變異性的監測方法

目前，血壓變異性的研究方法有時域法和頻域法。時域法的研究項目包括短時血壓變異、長時血壓變異和血壓日夜間節律。短時血壓變異又分為數分鐘血壓變異、數小時血壓變異；長時變異則分為數日間變異、數周間變異。目前，多以24 h作為短時血壓變異和長時血壓變異的界限。頻域法的主要研究內容是血壓變異的速度，根據血壓變異的速度分為高頻、低頻、極低頻組，高頻組血壓變異性主要受呼吸運動的影響，低頻組血壓變異性受交感神經和壓力反射共同影響，極低頻組血壓變異性機制目前仍不明確。

血壓變異性的監測方法分為24 h內血壓監測及長時訪問血壓監測，分別針對短時血壓變異和長時血壓變異。監測24 h內血壓變化的手段主要有：有創的動脈內監測手段、袖帶測量肱動脈血壓、手指容量鉗夾技術。有創法收集數據連續且準確，但有創性限制了其應用；手指容量鉗夾技術通過照相體積描記法檢測手指的動脈搏動，從而監測血壓，具有無創且可密切監測等特點,但其昂貴的價格限制了其應用；目前，臨床上主要采用袖帶測量肱動脈血壓的方法，但其缺點為間歇測壓，故不能獲得24 h的全部血壓資料。近期有學者[3]認為，僅監測24 h動態血壓的變化所獲得數據的誤差較大，對于24 h血壓的波動及血壓節律的診斷可靠性低，建議連續監測48 h血壓。長時訪問血壓監測是指監測患者不同日、周、月期間的血壓變化，其要求測量的血壓頻率相對降低，對設備的要求相對較低。

量化血壓變異性的指標有24 h血壓變異標準差(S)、血壓變異系數(CV)及獨立于血壓均值的血壓變異系數(VIM)。S表示血壓相對于均值上下波動的程度，但由于血壓增加的本身可能影響S，故可以選擇去除血壓平均數值影響的VIM(VIM=S/平均血壓X，X值是通過計算CV變化曲線和平均血壓變化曲線的擬合程度而得到的)。血壓日夜間節律的量化則以夜間血壓平均值較日間血壓平均值下降的值與日間血壓平均值之比來衡量。

目前已明確人體血壓變化的晝夜節律，正常人群夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降10％～20％，稱之為杓型血壓動態血壓；如夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降幅度不足 10％ ，稱之為非杓型血壓；如夜間平均收縮壓較白天平均收縮壓下降大于20％，稱之為超杓型血壓；如夜間平均收縮壓較日間平均收縮壓升高，稱之為反杓型血壓。關于24 h血壓變異和長時血壓變異，目前仍缺乏大樣本的研究。

2 CKD患者的血壓變異性特點

CKD患者易出現高血壓，并且隨著腎功能的下降，高血壓的發生率越來越高。研究[2]表明，高血壓患者的血壓變異性大于普通人群。因此，相對于普通人群而言，CKD患者血壓變異性異常的發生率較高。

2.1 非透析CKD患者的血壓變異性特點 近年來CKD患者的血壓變異性越來越受到重視。國內外學者[4-5]通過比較CKD患者和非CKD患者血壓晝夜節律改變，發現CKD患者非杓型血壓的比例較高。但是，CKD患者血壓日夜節律異常的機制仍未明確，近期研究[6]表明，其可能與鈉敏感性增加、自主神經功能紊亂、血管活性物質異常、水鈉潴留等因素有關[6]。鈉敏感性即腎臟的排鈉功能，Fukuda等[7]通過對26名CKD患者腎小球濾過率、尿鈉排泄率、尿蛋白排泄率、夜間血壓降低幅度進行研究，發現腎小球濾過率與尿鈉排泄、尿蛋白排泄、夜間血壓下降幅度負相關。這可能是由于CKD患者腎小球濾過率下降，導致患者日間鈉排泄下降，作為代償，機體在夜間保持較高血壓以維持腎臟灌注，確保排除過量的鈉。Liu等[8]通過比較杓型血壓與非杓型血壓的CKD患者的自主神經功能在血壓節律方面的調節作用來探討血壓節律異常的機制，結果發現，與健康人群相比，透析患者的交感神經及副交感神經功能明顯抑制；但是，在杓型血壓的透析患者中，夜間迷走神經功能明顯升高，且自主神經張力平衡狀態偏向于迷走神經，而在非杓型血壓患者中，這一機制消失。這一現象提示，自主神經功能異常在異常晝夜節律的形成中亦發揮一定的作用。此外，有學者[9-10]證實，血管活性物質、褪黑素、容量過多等因素亦在CKD患者血壓節律異常的發生中起著重要的作用。

2.2 透析患者的血壓變異性特點 當CKD患者進展為終末期腎病時，通常采取腎臟替代治療或腎移植，但這些治療手段理論上都會對患者的血液動力學產生一定的影響，但目前相關研究尚少。在對血液透析患者的研究中發現，血壓晝夜節律的異常較為普遍。研究[11]發現，在穩定的血液透析患者中，約8％在透析過程中的平均動脈血壓較透析前明顯升高；初始透析和大劑量應用促紅細胞生成素的患者中，20％～30％的患者在透析中出現血壓升高；這種透析治療過程的血壓升高目前稱為透析中高血壓，目前尚無明確的定義。血液透析過程中出現的短時血壓的波動，目前也被歸為短時血壓變異，研究[12]認為其與交感神經興奮、內皮功能障礙、體液容量過多、RAS系統活化、促紅細胞生成素的應用等有關。

3 CKD患者血壓變異的臨床意義

3.1 血壓變異性與CKD進展的關系 盡可能地延緩CKD的進展是CKD治療的主要目標之一。目前已公認，CKD患者的血壓如得到良好控制，則能延緩CKD的進展。Parati等[13]發現，改善血壓異常節律能明顯延緩CKD進展。另外，Yokota等[14]回顧分析了56例非糖尿病慢性腎臟病患者的長時血壓變異與腎功能的關系，結果發現，長時血壓變異是非糖尿病慢性腎病患者腎功能惡化的一個獨立影響因素；亦有學者[15]發現，隔日血壓與腎功能惡化無明顯相關；因此，長時血壓變異與CKD進展的關系，尚待進一步研究。

3.2 CKD患者血壓變異性與心血管疾病的關系 關于血壓晝夜節律與慢性腎臟病心血管疾病(cardio-vascular disease，CVD)的關系，Mojon等[5]通過對3227例CKD患者的橫截面研究發現，異常的24 h血壓節律與CKD患者的心血管疾病和心腦血管意外事件密切相關，其中反杓型血壓的CKD患者相對于其他血壓節律類型的患者心腦血管事件風險更高；Mizuno等[16]對104例CKD患者進行24 h動態血壓監測，結果發現，血壓晝夜節律異常的CKD患者血壓晨峰發生率相對于正常晝夜節律的CKD患者明顯升高，表明前者腦血管意外事件的風險升高；Goswami等[6]對近期文獻進行回顧分析，亦證實異常的晝夜節律與靶器官損害密切相關。

Mallamaci等[17]通過對1618例CKD2～5期的非透析患者進行隊列研究發現，長時血壓變異中的收縮壓變異是CKD患者的獨立于血壓水平的死亡和非致死性心血管事件的獨立危險因素；Di Iorio等[18]進行了一個多中心回顧研究，選取374例成年GFR<60 mL/(min·m2)且無心血管疾病的患者，結果發現，長時血壓波動性尤其是收縮壓變異性與死亡風險密切相關；Chang[19]等對1844例CKD進行血液透析的患者進行平均2.5年的前瞻性隊列研究，結果發現，透析前收縮壓變異與全因死亡率和CVD發病率密切相關。

近年來， 關于血液透析中的高血壓也有許多研究。Park等[20]對113 255例接受血液透析的患者進行了調查分析，對血液透析期間的血壓變化和病死率應用COX回歸模型分析的結果顯示，透析后收縮壓降低0～30 mmHg，與生存率呈正相關，但收縮壓大幅降低(>30 mmHg)或升高與病死率增加相關，即血液透析后血壓下降與生存率呈U形相關。Inrig等[21]通過比較443例血液透析患者的研究表明，雖然多數患者透析后收縮壓逐漸下降，但近20％的患者透析期間收縮壓逐漸上升，透析期間血壓升高的患者6個月再住院或死亡風險增加近2倍，提示血液透析過程中短時血壓變異與患者遠期預后有關。

目前，關于24 h血壓變異在CKD患者中的研究較少，有研究[1]提示，短時血壓變異性與CKD患者的左心室肥厚和全因死亡率密切相關，但仍有待于進一步大樣本研究予以明確。

血壓變異性異常通過何種機制對慢性腎臟病的CVD及心腦血管意外事件產生影響，目前尚未明確。單琤琤等[22]和陶霞等[23]通過研究去竇弓神經大鼠來觀察血壓變異性對血管及心、腎等靶器官的損害，結果發現，各級血管均出現不同程度的中膜增厚等血管硬化表現，而血管硬化是造成靶器官損傷的重要因素。2013年kawai[24]評估了高血壓人群中血管硬化、血壓變異、心腦血管疾病等的情況，進而提出大血管動脈粥樣硬化以及血管阻力指數的改變是血壓波動性和心血管疾病的聯系紐帶。上述研究提示，血壓變異性可能通過導致血管硬化而造成心腦血管疾病。陶霞等[23]發現，血壓波動性較大的大鼠出現心肌細胞凋亡，且因相關基因表達失調而出現心室重構，提示基因表達在血壓變異性靶器官損害中亦發揮了一定的作用。

4 改善血壓變異性的措施

對于血壓變異性異常的患者，一方面，應減少異常血壓變異性的發生；另一方面，應減少血壓變異性造成心血管疾病的風險。

首先，患者應保持樂觀心態，合理飲食，適當鍛煉，保證充足的睡眠，以減少血管硬化及心腦血管的意外風險。在干預治療方面，2010年Webb等[25]薈萃分析了389個隨機對照試驗，結果發現，鈣通道阻滯劑和非髓袢利尿劑可降低收縮壓變異度，而血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑可升高收縮壓變異度，提示鈣離子拮抗劑在改善血壓變異性方面優于血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑。但是，近期有研究[26]發現，不同于第二代β受體阻滯劑，第三代β受體阻滯劑(如卡維地洛、奈必洛爾等)能在明顯降低短期血壓變異性的同時降低交感活性對患者的保護作用。對于異常血壓節律及血壓晨峰現象的治療，有學者[27]主張改變降壓藥物的服用時間，以逆轉血壓晝夜節律，從而恢復正常血壓日夜節律、減少晨峰現象發生、改善患者預后，但其遠期預后的改善及對CKD患者的治療效果仍有待大規模臨床研究證實。對于血液透析患者透析過程中的短時血壓升高，既往研究[28]認為，控制透析間期體質量的增加、避免大量超濾、降低透析液中鈉離子和鈣離子濃度以及改變透析方式等可以減少透析過程中血壓升高的發生。近期研究[29]認為,交感神經興奮與內皮細胞功能異常亦對透析過程中血壓升高有重要作用，應用藥物減少交感神經興奮可以改善血管內皮功能，減少透析中高血壓發生頻率。

5 小 結

如何延緩CKD進展、減少心血管疾病及心腦血管意外事件的發生始終是CKD治療的重要課題。在普通高血壓人群中，血壓變異性參與高血壓靶器官損傷且具有很好的心腦血管事件預測作用。CKD患者的血壓變異異常發生率明顯高于普通高血壓人群，CKD患者的異常血壓變異可進一步損害腎功能并促進心腦血管疾病等的發生。目前血壓變異性的量化診斷指標尚待大規模臨床調查以明確。進一步明確血壓變異性對CKD危險度的分層作用并在此基礎上探索血壓變異性治療的靶目標，可以進一步提高慢性腎臟病血壓控制的質量，這對改善CKD患者的預后有重要意義。

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