超聲及甲胎蛋白在肝細胞癌篩查中的應用

魏秀麗

(吉林油田總醫院功能科，吉林松原 138000)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)有較高的發病率和病死率，是一個重要的公共衛生問題。HCC有可識別的潛在疾病的階段，因而可以進行篩查。用于疾病篩查的指標應能在疾病早期階段一次性檢測，并能在隨訪過程中反復復查。在危險因素存在的情況下，HCC的年發病率可從低于1％提高到6％以上[1]。因此，HCC的重點篩查對象為慢性乙型肝炎相關的肝硬化患者、慢性乙肝病毒(HBV)感染的非肝硬化患者(男性>40歲，女性>50歲，具有HCC家族史且HBV-DNA值升高者)以及丙型肝炎相關的肝硬化患者(尤其是年齡>40歲者、酗酒者、慢性HBV感染或伴有人類免疫缺陷病毒感染或伴有肥胖、糖尿病等代謝性危險因素者)。本文就HCC適合篩查的原因、篩查方法、篩查間隔、篩查成本效益作一綜述。

1 HCC適合篩查的原因

HCC適合篩查的原因有：(1)HCC是一個重要的世界性公共衛生問題；(2)HCC有明確的高危人群；(3)肝硬化是HCC的主要危險因素；(4)HCC具有較長的亞臨床期；(5)亞臨床期HCC的治療效果優于臨床期；(6)亞臨床期HCC患者缺乏顯著的臨床表現；(7)80％以上臨床期的HCC無法手術切除；(8)目前，HCC患者的預后已得到顯著改善。

2 篩查方法

目前，HCC的常規篩查方法為血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)測定和(或)肝臟超聲(ultrasonography，US)。西方國家的學者主張僅采用US作為篩查手段，以降低費用，而東方國家的學者則認為聯合血清學檢查及AFP和US的篩查效果更好[2]。

2.1 血清AFP測定 AFP被用作人HCC的血清標志物已有多年，其靈敏度為39％～100％，特異度為76％～94％，陽性預測值為9％～95.7％[3-4]。關于HCC篩查AFP值的界定，不同的研究因其設計和研究對象(患者感染病毒的類型，肝病的類型及嚴重程度等)的不同而結果不同，診斷特異度和靈敏度取決于篩選人群中HCC的患病率以及所選擇的AFP的診斷截斷值，但不受感染病毒類型的影響；AFP截斷值越高，特異度越高但靈敏度越低[5]。

一般認為，AFP>400 ng/mL可診斷為HCC，但實際上通過篩查診斷為HCC的患者中很少達到此水平。此外，尚無研究提出AFP的截斷值為何范圍時需要進一步檢查。如AFP水平隨著時間逐步增加但值遠遠低于400 ng/mL時，為可疑，應進一步檢查以明確診斷。然而，當US檢查未觀察到小的結節病變，僅靠AFP水平并不能增加HCC的檢出率。因此，有學者[4]認為，僅在不具備US檢查的條件或病灶小于2 cm而US難以觀測到時，AFP可作為HCC的篩查手段。但是，也有學者[6]提出，在乙肝病毒表面抗原攜帶者中，AFP可作為HCC的篩查手段。

2.2 US檢查 US檢查因具有較高的空間分辨率，故能夠較準確地顯示HCC的宏觀形態[7]。US作為HCC的篩查手段時，其診斷效能與檢查頻率、醫師經驗及篩選人群肝臟疾病的特點有關。研究[8]顯示，在超聲科醫師的經驗及使用儀器(更先進的儀器具有更好的圖像質量且能檢測較小的腫瘤)不同的情況下，US診斷肝癌的靈敏度為35％～84％。此外，不同模式下的US診斷的靈敏度和特異度不同，Goto等[9]的研究顯示，超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)診斷HCC的特異度明顯高于US，但CEUS診斷HCC的靈敏度一般。

2.3 US聯合AFP檢查 Tremolda等[10]的研究顯示，AFP聯合US對肝硬化患者中HCC的篩查靈敏度可達100％。Kang等[11]將數學模型應用于乙肝病毒攜帶者的HCC篩查，發現與單獨US檢查比較，AFP聯合US檢查可將靈敏度提高5％～10％。2004年中國完成一項特大樣本量(20 000例肝硬化患者，大多數由HBV所致)的隨機對照臨床試驗[12]，其中篩選組每6個月進行一次AFP及US檢查以篩查HCC，同時入選超過18 000例不進行任何篩查的HBV感染者(非篩查組)；結果表明，篩查組中早期HCC的檢出率明顯高于非篩查組(86％比67％)，篩查組中1年、3年和5年存活率明顯高于非篩查組。

在西方國家，HCC患者確診時多超過60歲，且約1/3的患者在診斷時已超過70歲。一項回顧性研究[13]表明，每6個月或12個月進行一次AFP及US檢查可提高老年患者HCC的早期診斷率，并改善其預后；但明顯的生存優勢僅限于發現HCC的最初3年內，可能受老年人的壽命較短的影響[13]。

3 篩查間隔

美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)推薦指南規定，HCC危險人群的篩查時間間隔為6個月[14]。但亦有學者[5,15]推薦用較短或更長的間隔。有研究[16]表明，與6個月的隨訪間隔相比，12個月的隨訪間隔可降低HCC的檢出率及患者的生存率。此外，在肝硬化患者[17]和乙肝患者中[11]，采用1年的篩查間隔與6個月的篩查間隔對生存率的影響相似。最近一項在法國和比利時43個臨床中心進行的隨機對照臨床試驗[18]分別采用3個月(n=640)和6個月(n=638)的篩查間隔研究US對肝硬化患者(乙醇所致者39.2％，丙肝所致者44.1％，乙肝所致者12.5％)HCC的檢出率，發現二者在HCC的檢出率(P=0.13)及發現<30 mm的腫瘤方面差異無統計學意義(P=0.30)，但采用3個月的篩查間隔能夠較6個月發現更多的局部微小病灶(<10 mm)，P=0.002。

4 HCC篩查的成本效益研究

以歐洲Child-Pugh A級的肝硬化患者為研究人群的決策分析模型顯示，每6個月一次AFP和肝臟US檢查的年成本效益比介于48 000～284 000美元[19]；而在美國，隨訪患者每年的費用增加35 000～45 000美元[19]；在313例意大利籍肝硬化患者中，每6個月行AFP和肝臟US檢查，每例可治HCC患者的成本是17 934美元，每年的生活費用可節省112 993美元[3]。

必須強調的是，HCC篩查的成本效益已通過回顧性分析或決策模型評估。因回顧性研究具有選擇偏倚，而決策分析模型是基于模擬成本和健康的影響，故其結果可能因不同因素(如篩查人群HCC發病率、篩查間隔、診斷方式、治療和診斷方法、腫瘤的倍增時間、腫瘤的復發率等)而差別很大。

5 結論與展望

與其他腫瘤的篩查意義相同，HCC篩查的重要性不僅僅在于增加HCC的檢出率及生存率，更在于降低篩選人群的病死率和HCC相關病死率。遺憾的是，目前仍沒有較高質量的臨床研究以支持或駁斥HCC篩查的重要性，現有的數據主要來自非隨機臨床研究。關于HCC的篩查，尚有以下幾個問題未能明確：(1)篩查是否能夠降低總體病死率或HCC病死率；(2)何種篩查方法較好；(3)篩查間隔需多久較為合適？這些問題尚需更多的隨機對照臨床研究來明確。

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