重型藥物不良反應的遺傳學研究進展

暴芳芳 劉 紅 綜述 張福仁審校

重型藥物不良反應的遺傳學研究進展

暴芳芳 劉 紅 綜述 張福仁?審校

藥物不良反應是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害和與用藥目的無關的反應。其中藥物超敏反應綜合征、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死綜合征為常見的重型藥物不良反應。本文對目前有關藥物不良反應的遺傳學研究新進展進行了綜述。

重型藥物不良反應； 遺傳

藥物不良反應(ADR)是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害和與用藥目的無關的反應。其中藥物超敏反應綜合征(DHS)、重癥多形紅斑(SJS)、中毒性表皮壞死綜合征(TEN)為常見的重型藥物不良反應(SDAR)，發生率1/10 000，其中SJS/TEN死亡率5～50%，1－5嚴重危害患者的用藥安全。

1 流行病學

據世界衛生組織(WHO)統計，在發展中國家的住院病人中，約有10%～20%發生藥物不良反應，住院病人因藥物不良反應死亡的比率為0.24%～2.9%。根據我國衛生部藥品不良反應監察中心的數據顯示，每年有5000萬人住院，其中因藥物不良反應死亡的人數為19.2萬，死亡人數占總住院人數的0.38%。在美國發生嚴重藥物不良反應者占住院總人數的6.7%，因此而死亡的占住院總人數的0.32%，因藥物不良反應死亡的人數為10.6萬，居各類死亡的第5位。6

2 藥物基因組學

服用同種藥物的人群中只有少數患者出現嚴重的藥物不良反應，存在較大個體差異，因此遺傳異質性在個體藥物不良反應的發生中起著重要作用。20世紀50年代提出藥物遺傳學的概念并隨著分子遺傳學的進展主要集中于研究藥物代謝酶基因變異對藥物作用的影響。葡萄糖－6－磷酸脫氫酶、膽堿酯酶以及細胞色素P450基因與藥物反應關系的研究為藥物遺傳學的發展奠定了基礎。7－9藥物基因組學是由藥物遺傳學發展而來，于20世紀90年代提出，并隨著人類基因組測序的完成而迅速發展起來。它是研究不同個體遺傳學特征對藥物分布和效應的影響從而促進藥物開發和基于個體遺傳學的合理化用藥的科學。10研究內容為與藥物反應有關的整個基因譜包括人體基因組序列多態性分析和臨床結果的評價。11

目前用于篩選相關基因的方法主要分為兩種:一種是候選基因方法，另一種為全基因組關聯研究方法。前者是利用現有知識研究與藥物代謝途徑及藥物靶點相關的基因，以發現藥物不良反應易感基因多態性，其不足之處是只針對個別基因，不能全面篩查藥物不良反應易感基因。全基因組關聯分析方法(GWAS)的問世推動了藥物基因組學的發展，通過比對暴露于同一種藥物后病例和對照的等位基因頻率的差異、確定針對某種藥物誘發重型不良反應的特異性遺傳學標志、進而以該標志作為個體用藥前的風險預測以預防重型藥物不良反應的發生。

3 重型藥物不良反應的基因組學研究

既往對重型藥物不良反應只能依靠早診斷、早治療的二級預防措施，缺乏一級預防。通過藥物的基因組學研究，定位不同藥物誘導的重型不良反應的遺傳標記，是實現該類疾病一級預防的重要手段。近幾年國內外廣泛開展了應用藥物基因組學確定導致重型藥物不良反應的藥物遺傳標記的研究并應用于臨床篩查。

3.1 卡馬西平 卡馬西平為三環類抗驚厥劑，是抗癲癇一線藥物，由于廣泛用于治療精神疾病，其毒副作用也日益受到重視。卡馬西平可引起嚴重損害皮膚黏膜的不良反應SJS/TEN，發生率為0.25%，死亡率高達30%。12，132004年，臺灣學者在中國漢族種群中采用候選基因的方法發現了卡馬西平所致SJS的一個遺傳學標志HLA－B?1502，13并將該研究成果成功應用于臨床。該團隊對來自臺灣的23家醫院4877例需卡馬西平治療的患者在服藥前進行HLA－B?1502基因的篩檢，攜帶HLA－B?1502位點的患者不使用卡馬西平，不攜帶者服用。結果，不攜帶HLA－B?1502位點者服用卡馬西平后無1例發生SJS/TEN，通過以往病例回顧、比對，卡馬西平所致SJS/TEN由0.23%下降至零0。14這是把藥物基因組學研究結果用于預防SDAR的成功案例。在中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓的部分地區7%～15%的患者可能攜帶HLA－B?1502基因，遠高于歐美人群的發生率(2%)。2011年日本學者15及歐洲學者16均使用全基因組關聯分析方法發現HLA－A?3101基因與卡馬西平誘導的SJS/TEN相關。

3.2 阿巴卡韋 阿巴卡韋是核苷類逆轉錄酶抑制劑，用于治療HIV－1感染。該藥與超敏反應綜合征有關，發生率約4%，17再次用藥時嚴重者甚至可導致死亡。2002年澳大利亞學者對18例患者及167例臨床對照應用候選基因的方法發現HLA－B?5701 HLA－DR7、HLA－DQ3與阿巴卡韋誘發的DHS強相關，182006－2008年此研究團隊又進行了一項前瞻性的隨機雙盲試驗，實驗對象為1956名感染了HIV－1且未曾接受過ABC治療的患者并隨機分成實驗組及對照組。實驗組接受HLA－B?5701用藥前篩查且將陽性患者從ABC治療組排除，對照組則不接受HLA－B?5701用藥前篩查進行標準的ABC治療。結果顯示93例患者產生ABC－DHS，其中實驗組為3.4%對照組為7.8%，基因診斷明顯降低了臨床診斷ABC－DHS的發生率。19HLA－B?5701具有種族差異性，白種人群攜帶率高于非洲人群。20

3.3 辛伐他汀 辛伐他汀為血脂調節藥物，是目前治療高脂血癥的首選藥物之一。不良反應可引起肌病，表現為肌痛、肌無力、肌酶升高、肌斷裂等，發病率為1/10 000。2008年21英國學者對85例服用80 mg辛伐他汀導致心肌病變的患者和90例服用相同劑量而無心肌病變的對照組進行全基因組關聯分析，陽性標記在20 000例服用40 mg辛伐他汀的患者中進行驗證，基因組掃描顯示位于12號的染色體基因SLCO1B1上的SNPrs4149056(T521C)(P＝4×10－9)基因多態性是他汀類藥物的主要不良反應橫紋肌溶解的獨立決定因子，該突變的攜帶者相比SLCO1B1野生型純合子發生肌毒性的風險增加約20倍，對于他汀類藥物肌毒性的預測和預防具有重要意義，該發現有望用于使用他汀類藥物的肌毒性預測。

3.4 別嘌醇 別嘌醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床用于治療痛風，可引起重型藥物不良反應SJS/TEN。2005年臺灣學者對51例患者及228例對照(135例耐受者及93名健康者)進行基因分型研究，結果發現HLA－B?5801等位基因與別嘌醇所致嚴重皮膚反應相關。22此后，在歐洲、日本、泰國及韓國人群中均得到證實，23－26提示HLA－B?5801等位基因人群和地域分布更廣泛。

3.5 氟氯西林 氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要用于葡萄球菌所致的各種周圍感染，可發生藥源性肝損傷。2009年英國學者應用GWAS技術對51例患者及282例臨床對照進行研究，并在23例患者中進行驗證，首次確定了HLA－B?5701是發生氟氯西林藥物性肝損傷的危險因素。27

3.6 羅美昔布 羅美昔布是非甾體抗炎藥，主治骨關節炎、類風濕性關節炎等，可引起肝損傷。2010年美國學者在41例患者及176例臨床對照中進行GWAS研究，驗證階段采用98例患者及405例臨床對照，結果發現HLA區域為羅美昔布藥物性肝損傷的危險基因。28

4 結語

綜上所述，應用藥物基因組學及高通量分型等新技術手段在定位藥物不良反應的遺傳基因研究中已取得重大發現，越來越多與藥物不良反應相關的遺傳標記將會被發現。而臨床上，隨著藥物基因組學知識普及，以及基因檢測成本的降低，藥物基因組學研究成果將會在藥物風險基因的預測中得到更好地應用。

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26Kang HR，Jee YK，Kim YS，et al.Positive and negative associations of HLA class Ialleles with allopurinol－induced SCARs in Koreans.Pharmacogenet Genomics，2011，21(5):303－307.

27Daly AK，Donaldson PT，Bhatnagar P，et al.HLA－B?5701genotype is a major determinant of drug－induced liver injury due to flucloxacillin.Nat Genet，2009，41(7):816－819.

28 Singer JB，Lewitzky S，Leroy E，et al.A genome－wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib－related liver injury.Nat Genet，2010，42(8):711－714.

(收稿:2013－09－14 修回:2013－10－30)

Review on genetics of severe adverse drug reactions

BAO Fang-fang，LIU Hong，ZHANG Fu-ren.Shandong Provincial Institute ofDermatology and Venereology，Jinan，250022

Harmful and unintended reactions tomedicines that occur at normally used doses for treatment are called adverse drug reactions(ADRs).All ADRs are idiosyncratic reactions of the body to drugs.Severe adverse drug reactions(SDAR)，including drug－induce hypersensitivity syndrome(DHS)，Stevens－Johnson syndrome(SJS)and toxic epidermal necrolysis(TEN)，are currentlymajor ADRs.In this paperwe focus the genetic aspects of the syndrome.

SDAR；genetics

山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

?通信作者