兒童高IgE綜合征1例報告

周宇航， 張良， 李志輝

高IgE綜合征(hyperimmunoglobulin e syndrome，HIES)又稱Job綜合征，1966年，由Davis Schaller和Wedguood兩人首次報道。HIES是一種原發性免疫缺陷病。此病以反復濕疹樣皮炎、反復細菌感染引起皮膚冷膿腫，肺部感染致肺膿腫，并引起肺部組織破壞、肺膨出以及嗜酸性粒細胞、血清IgE水平顯著增高為特征。本病臨床少見但臨床表現復雜多變，易引起誤診；國內對本病的文獻報道較少，本科收治1例高IgE綜合征患兒，現報道如下并進行文獻復習，以提高對本病的認識。

1 病例資料

患兒男，13歲6個月，反復皮疹2年余，伴發熱；于2011-06上旬無明顯誘因出現皮疹，為斑丘疹及皰疹，有時伴破潰及瘙癢，熱退后自行結痂；一般為高熱，最高體溫41 ℃，予抗生素治療后，病情反復。2011-09/11予以柳氮磺胺嘧啶及強的松口服兩個半月，服藥期間病情反復；2012-02除上述癥狀外，出現右側眼瞼及右側前臂、手掌水腫，皮溫較高，色紅，壓之疼痛，熱退后2 d，水腫逐漸消退，2周左右恢復正常。期間于外院查EBV-DNA拷貝數反復有增高，予賽諾金(干擾素類)及更昔洛韋抗病毒治療，仍反復皮疹及發熱；于2013-05皮疹范圍較前增大，性狀同前。7月來本院治療。個人史：患兒8歲開始乳牙脫落，13歲恒牙完全長出，出生后常有間斷性皮疹，無發熱，余無特殊。既往史及家族史無特殊。查體：體溫38.5 ℃，脈搏110次/分，呼吸34次/分，神志清楚，精神一般，正常面容，口腔黏膜正常，牙齒未見明顯異常，右側眼瞼及右側前臂、手掌水腫，溫度較高，右前臂腫大周徑為24.0 cm，左前臂19.7 cm，雙前臂、手掌及雙側膝關節以下、顏面部、背部皮疹。心肺腹未見明顯異常。脊柱四肢未見明顯異常。父母體格檢查未見明顯異常。實驗室檢查及輔助檢查：肝功能：AST 54 U/L；心肌酶：肌酸激酶532 U/L；肌紅蛋白93.54 μg/L；降鈣素原0.08 μg/L。真菌1-3-β-D萄聚糖447.7 ng/L。抗CCP 75 U/mL。24 h尿蛋白161 mg。尿沉渣：尿蛋白定性(+)；尿蛋白(+)。EBV-DNA熒光定量檢測9.45×106拷貝/mL。血清IgE>6 000 μg/L。骨髓穿刺：骨髓增生明顯活躍，粒、紅系增生活躍，嗜酸性粒細胞占6%。血涂片：嗜酸性粒細胞占8%。血清自然殺傷細胞52.7 μg/mL，血清T、B淋巴細胞亞群均明顯下降。血常規、血培養、血真菌培養、血沉、肝炎全套、病毒7項、血CMV-DNA熒光定量、銅藍蛋白、狼瘡全套、血管炎全套、ANA譜、大便常規、尿蛋白/肌酐正常。結核感染T細胞斑點實驗陰性。胸部CT平掃未見明顯異常。右上肢腫塊彩超：右上肢軟組織廣泛性水腫；右上肢軟組織內低回聲結節：疑腫大淋巴結聲像。腹膜后B超：腹腔淋巴結稍大；在外院兩次行皮膚活檢示變應性血管炎；骨髓穿刺示嗜酸性粒細胞增加。結合患兒病史、臨床表現及實驗室檢查，診斷高IgE綜合征，建議患兒完善基因檢測，目前仍在隨訪中。

2 討論

高IgE綜合征是臨床上罕見的原發性免疫缺陷病。本病以皮膚、肺等多器官復發性感染、嗜酸性粒細胞增高、血清IgE升高為特征。血清IgE水平可在成年后正常或減低[1]。本病多見于白種人，多在嬰幼兒期發病，可持續終身，男女發病率大致相同，無明顯季節性，部分患者有家族史。本病可分為2型：Ⅰ型：為常染色體顯性遺傳簡稱AD-HIES，為STAT3(signal transducers and activators of transeription)基因突變所致；Ⅱ型：為常染色體隱性遺傳簡稱AR-HIES，為TyK-2(Tyrosinet Kinase-2)及DOCK8(dedicator of cytokinesis8)基因突變所致。2型共同的臨床表現：(1)皮膚表現，幾乎所有患兒新生兒期皮疹，皮膚感染以金黃色葡萄球菌為主，皮疹以瘙癢性丘疹為主，可有膿皰及紅斑，典型的膿皰及濕疹樣皮疹通常出現在面部及頭皮。皮膚膿腫因局部炎癥反應輕微，故有“寒性膿腫”之稱。(2)肺部表現，常表現為復發性肺炎、肺膿腫、膿胸、肺大泡及反復感染導致的肺膨出、支氣管擴張，肺炎最常見的致病菌是金黃色葡萄菌和嗜血流感桿菌，耶氏肺孢子菌也有報道。肺膿腫最常見的致病菌是銅綠假單胞菌及煙曲霉。(3)骨骼肌肉表現，多數患者常有特殊面容、乳牙脫落延遲及骨骼異常。口腔異常包括高顎弓、舌紋明顯、黏膜多裂隙。骨骼異常主要包括骨質減少、頻發性骨折、關節過度伸展、脊柱側凸、關節畸形。關節過度伸展可致早期的關節退行性變，隨著時間的延長，病情加重，需行手術矯正。

其中Ⅰ型高IgE綜合征為常染色體顯性遺傳，為STAT3基因突變所致，為經典的HIES，主要累及皮膚和呼吸道，也可累及淋巴結、肝、腎、腦、骨、黏膜及結締組織等，還可影響細胞代謝。其突變基因STAT3定位于染色體17q21上，突變常發生于SH2區域和DNA結合域，重慶醫科大學實驗室研究了9例患者的STAT3基因后指出，STAT3最常見的突變點是R32W/Q和V637M[2]，除此之外，在SH2上還存在T620S和R609G兩個突變點[3]。STAT3是一種轉錄因子，對免疫系統的多種細胞因子的信號轉導方面起重要作用，細胞因子主要包括IL-6、IL-11、IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、白細胞抑制因子、睫狀肌神經營養因子等。Th17細胞是一個新發現的輔助性T淋巴細胞的亞群，其在清除真菌和細胞外細菌感染方面起關鍵作用[4，5]。研究發現STAT3對Th17細胞生成是不可缺少的，STAT3基因突變可致Th17細胞分化障礙，從而導致其Th17細胞分泌減少，從而使上皮細胞分泌抗菌肽減少，如β-防御素及CCL20，因此增加了皮膚及肺部感染的概率。所以AD-HIES的患者皮膚及肺部易感性增加。其具體機制為：樹突狀細胞分泌IL-1、IL-6，在適當的條件下促使Th17分化。而STAT3突變引起Th17細胞異常，主要因為CD4+T淋巴細胞定向發育為Th17細胞需要暴露于TGF-B、IL-6、IL-23，而這些細胞因子以STAT3依賴的方式誘導維A酸相關的孤兒受體γt(retinoid associated orphan receptorγt，RORγt)表達，后者是Th17細胞定向發育的關鍵調節因子。HIES患者由于STAT3突變使CD4+T淋巴細胞不能充分表達轉錄調節因子-RORγt，引起Th17細胞生成受阻，從而導致后者誘導的一系列細胞因子生成障礙，如IL-17、IL-21、IL-22、趨化因子及其他防御因子等[6]。IL-17A和IL-17F是皮膚和黏膜防御真菌感染時不可缺少的因素。因此，AD-HIES對真菌的易感性高達80%，AD-HIES患者易患慢性黏膜念珠菌病，主要是IL-17信號的缺失所致已被證實[7-9]。Vinh等[10]報道，當肺部的結構發生改變時，患者易發生霉菌感染。發生肺實質損害時，易引起非結核分枝桿菌感染，但很少引起大咯血。

感染是Ⅰ型高IgE綜合征的主要臨床特征，但文獻研究報道STAT3基因突變還影響血管重塑而導致動脈受損，Chandesris等[11]進行研究小鼠實驗數據顯示STAT3基因突變影響IL-17信號轉導后，小鼠動脈瘤增大，且易破裂，進一步支持此結論。動脈受損主要包括血管曲張、膨脹、動脈瘤以及腔隙梗死灶；Freeman等[12]研究指出，冠狀動脈曲張常見于右冠狀動脈及左前降支，患病率隨年齡的增加而增加，并多見于男性，血管的曲張及冠狀動脈瘤同時也增加了高血壓的發病率，但對動脈粥樣硬化沒有很大的影響。同時，STAT3在調節幾種基質金屬蛋白酶(MMPs)中起重要作用，Sekhsaria等[13]研究發現HIES患者血漿中MMPs-9水平是正常人的3倍，而MMPs-3是正常人的1/3。而MMPs-9參與腹主動脈瘤，MMPs-3與血管的生成及纖溶有關，表明MMPs在AD-HIES的血管方面有著重大的意義。MMPs幾乎能降解細胞外基質中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，在腫瘤侵襲轉移中起關鍵性作用。AD-HIES患者發展為淋巴瘤可能與此有關，可發展為B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤。乳牙不脫落，恒牙不長出，或者在乳牙臨近位置長出恒牙而形成雙排牙，已被證明是由于IL-11受體的錯義突變使IL-11分泌缺失所致[14]。胃腸道表現少見，但有腸道穿孔的報道[15，16]。

Ⅱ型高IgE綜合征為常染色體隱性遺傳，為TRK-2及DOCK8基因突變所致，除有反復的金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等肺部感染外，可出現反復的上呼吸道感染如中耳炎、外耳道炎、鼻竇炎，還可出現顱內感染包括腦膜炎、隱球菌腦炎等。其突變基因DOCK8作為一種銜接蛋白銜接TOLL樣受體9的上游及STAT3的下游，使B細胞增殖和產生免疫球蛋白[17]。而DOCK8缺陷影響記憶B細胞及CD8+T細胞，這可能是Ⅱ型HIES容易有持續細菌及病毒感染的原因，如嚴重的軟疣、單純皰疹病毒、水痘病毒等。食物和環境過敏在DOCK8缺陷的患者中也有報道。AR-HIES還存在特殊病例，Sanal等曾報道[18]硬化性膽管炎、結腸炎、軟組織肉芽腫性變、神經系統淋巴瘤、轉移性橫紋肌瘤。AR-HIES腦血管畸形比AD-HIES更為常見，可發生腦血管意外，如腦動脈瘤破裂、蛛網膜下腔出血。同時出現中樞神經系統損害，包括面癱、偏癱、中樞神經系統血管炎；惡性腫瘤的死亡率也高于AD-HIES，常見的有轉移性鱗狀細胞癌、淋巴瘤白血病。自身免疫系溶血性貧血也有報道。TyK-2定位于染色體19p13.2上，此型易發生胞內感染、真菌及病毒感染，機制尚不清楚。

對高IgE綜合征的臨床診斷可參考1999年美國國立衛生研究院建立的HIES的臨床診斷評分系統，其中包括21個臨床及實驗室檢查特征，得分>40分即可臨床確診為HIES，<20分為疑似病例，<10分即可排除HIES的診斷[19]。最近Woellner等[20]提出了AD-HIES新的診斷標準：(1)有可能為HIES，血清IgE>1 000 IU/mL，以下五項臨床表現超過30分：復發性肺炎、新生兒皮疹、病理性骨折、特殊面容、高鄂弓；(2)很可能為HIES，上述特征加上Th17細胞減少或者家族史；(3)確診為HIES，若診斷則需在以上的基礎上加上STAT3基因的顯性負效應雜合突變。同時，對于AD-HIES患者行STAT3基因突變的檢測，結合血清TH17細胞的數量，可行早期診斷[21]。

本病治療的目標主要是控制感染及皮膚護理。治療措施包括：(1)抗生素的使用，需要長期應用抗生素治療和預防本病引起的感染，可根據藥敏實驗結果選擇用藥。(2)可用H2受體拮抗劑、輸入血漿、γ-干擾素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換治療，可使中性粒細胞趨化缺陷獲得明顯的改善，使感染得到控制。(3)外科手術治療，對于反復感染引起的肺膨出(病程達6個月以上者)，應及時行胸外科手術。(4)若患者出現高血壓，應積極藥物治療，必要時手術治療，因其為血管異常所致。(5)對于AR-HIES患者的過敏性疾病和哮喘，需行常規治療，如吸入糖皮質激素、使用抗組胺藥物；對于廣泛性軟疣和人類乳頭狀病毒感染臨床上使用標準治療方案(水楊酸、冷凍療法、米喹莫特)療效不佳。(6)造血干細胞移植對于伴發慢性肺疾病、血管內動脈瘤、大腦病變者有治療意義[22]。但對于其遠期效果還有待爭議。Zhang等[23]研究發現干細胞移植對AD-HIES所致的惡性腫瘤有一定的效果。

HIES如能早期診斷，并長期給予恰當的抗生素、H2受體拮抗劑等相關治療，預后大多良好。部分患者由于治療不及時或不恰當，易形成皮膚、肺部等器官慢性感染。如延誤診斷，可由于反復感染，特別是肺部感染而使病死率增高。

本病例患兒有反復皮疹、發熱及乳牙脫落延遲、恒壓萌出延遲，反復的EB病毒感染及反復的右上肢局部紅腫熱痛炎癥病史。抗生素及激素治療效果欠佳，行血清IgE檢測，其數值顯著升高；血涂片及骨髓穿刺示嗜酸性粒細胞增加；血清NK細胞增高2倍以上，血清T、B淋巴細胞亞群均明顯下降；2次行皮膚活檢示變應性血管炎；根據NIH的診斷標準臨床確診為高IgE綜合征，但本病無嚴重肺部感染，無特殊面容，無脊柱畸形，口腔無明顯異常，臨床表現不典型，需進一步完善基因檢測明確及完善分型。HIES患兒大多數幼年起病，有慢性濕疹、皮膚感染、復發性肺炎、肺膿腫、特殊面容、乳牙脫落延遲及骨骼異常等臨床表現，嗜酸性粒細胞、血清IgE水平顯著增高。因本病臨床少見，且臨床表現復雜，部分甚至臨床表現不典型，易引起誤診，對反復皮疹及感染的患兒，若抗生素治療效果欠佳，實驗室檢查示嗜酸性粒細胞、血清IgE水平顯著增高者，需考慮此病。

[1] Grimbacher B，Holland SM，Gallin JI，et al Hyper-IgE syndrome with recurrent infections-an autosomal dominant multisystem disorder[J].N Engl J Med，1999，340：692-702.

[2] Holland SM，DeLeo FR，Elloumi HZ，et al.STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome[J].N Engl J Med，2007，357：1608-19.

[3] Zhang LY，Tian W，Shu L，et al.Clinical features，STAT3 gene mutations and Th17 Cell analysis in nine children with hyper-IgE syndrome in mainland China[J].Scandinavian Immunol，2013，78：258-265.

[4] De Beaucoudrey L，Puel A，Filipe-santos O，et al.Mutations in STAT3 and ILl2RBl impair the development of human IL-17-producing T cells[J].J Exp Med，2008，205(7)：1543-1550.

[5] Milner JD，Brenchley JM，LaurenceA，et al.Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome[J].Nature，2008，452(7188)：773-776.

[6] Yong PFK，Alexandra FF，Karin RE，et al.An update on the hyper-IgE syndromes[J].Arthritis Res Therapy，2012，14：228.

[7] Puel A，Doffinger R，Natividad A，et al.Autoantibodies against IL-17A，IL-17F，and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I[J].J Exp Med，2010，14：291-297.

[8] Browne SK，Holland SM.Anti-cytokine autoantibodies explain some chronic mucocutaneous candidiasis[J].Immunol Cell Biol，2010，14：614-615.

[9] Kisand K，Boe Wolff AS，Podkrajsek KT，et al.Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoimmunity to Th17-associated cytokines[J].J Exp Med，2010，14：299-308.

[10] Vinh DC，Sugui JA，Hsu AP，et al.Invasive fungal disease in autosomal-dominant hyper-IgE syndrome[J].J Allergy Clin Immunol，2010，125：1389-1390.

[11] Chandesris MO，Azarine A，Ong KT，et al.Fischer A：frequent and widespread vascular abnormalities in human signal transducer and activator of transcription 3 deficiency[J].Circ Cardiovasc Genet，2012，5：25-34.

[12] Freeman AF，Avila EM，Shaw PA，et al.Coronary artery abnormalities in hyper-IgE syndrome[J].J Clin Immunol，2011，31：338-345.

[13] Sekhsaria V，Dodd LE，Hsu AP，et al，Plasma metalloproteinase levels are dysregulated in signal transducer and activator of transcription 3 mutated hyper-IgE syndrome[J].J Allergy Clin Immunol，2011，128：1124-1127.

[14] Nieminen P，Morgan NV，Fenwick AL，et al.Inactivation of IL11 signaling causes craniosynostosis，delayed tooth eruption，and supernumerary teeth[J].Am J Hum Genet，2011，89：67-81.

[15] Chen CM，Lai HS，Lin CL，et al.Colon perforation in a patient withhyperimmunoglobulin E(Job's)syndrome[J].J Pediatr Surg，1995，30：1479-1480.

[16] Hwang EH，Oh JT，Han SJ，et al.Colon perforation in hyperimmunoglobulin E syndrome[J].J Pediatr Surg，1998，33：1420-1422.

[17] Jabara HH，McDonald DR，Janssen E，et al.DOCK8 functions as an adaptor that links TLR-MyD88 signaling to B cell activation[J].Nat Immunol，2012，13：612-620.

[18] Sanal O，Jing H，Ozgur T，et al.Additional diverse findings expand the clinical presentation of DOCK8 deficiency[J].J Clin Immunol，2012，32：698-708.

[19] Grimbacher B，Schaffer AA，Holland SM，et al.Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome4[J].Am J Hum Genet，1999，65：735-744.

[20] Woellner C，Gertz EM，Schaffer AA，et al.Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome[J].J Allergy Clin Immunol，2010，125：424-432.

[21] Chamlin SL，McCalmont TH，Cunningham BB，et al.Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children[J].J Pediatr，2002，141：572-575.

[22] Goussetis E，Peristeri I，Kitra V，et al.Successful long-term immunologic reconstitution by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation cures patients with autosomal dominant hyper-IgE syndrome[J].J Allergy Clin Immunol，2010，126：392-394.

[23] Zhang Q，Su HC.Hyperimmunoglobulin E syndromes in pediatrics：hyperimmunoglobulin E syndromes in pediatrics[J].Curr Opin Pediatr，2011，23：653-658.