小劑量甲氨蝶呤致全血細胞減少1例

孫振曉 劉化學

（山東省臨沂市精神衛生中心，山東 臨沂 276005）

小劑量甲氨蝶呤致全血細胞減少1例

孫振曉 劉化學

（山東省臨沂市精神衛生中心，山東 臨沂 276005）

1例68歲女性因類風濕性關節炎就診，給予甲氨蝶呤7.5 mg，qw治療。治療11天（總量15 mg）后出現全血細胞減少，嘔血，皮膚瘀斑，停用甲氨蝶呤，輸注血小板、血漿、濃縮紅細胞，給予重組人粒細胞集落刺激因子皮下注射及對癥治療等處理，逐漸恢復正常。

甲氨蝶呤；不良反應；全血細胞減少

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）因對炎癥性風濕性疾病療效肯定及其安全的治療窗受到患者及風濕病專家的廣泛認可，但可引起嚴重、致命性并發癥，甚至死亡[1]。現報道 1例老年女性類風濕性關節炎患者應用MTX 7.5 mg，qw，2次后發生全血細胞減少的不良反應。

1 病例

患者，女，68歲。農民，漢族。因全身關節疼痛20年，加重伴發熱2天于2014年7月10日入院。

患者于1984年無明顯誘因地出現雙側腕、掌指關節、近端指關節、足趾、右膝、踝、肘、肩等關節疼痛，時輕時重，2012年8月出現左膝關節疼痛，未行任何正規治療，2014年6月20日關節疼痛加重，且出現發熱，在當地輸液治療，效果不佳而入院治療。既往身體健康，無藥物過敏史，家族史陰性。體格檢查：體溫36.6℃，雙側腕、掌指關節、近端指關節、足趾、右膝、踝、肘、肩關節壓痛明顯。輔助檢查：血常規正常。紅細胞沉降率（ESR）57 mm/h，C反應蛋白（CRP）19.96 mg/L。類風濕因子（RF）45.6 IU/mL。抗鏈球菌溶血素“O”（ASO）34 IU/mL。

診斷：類風濕性關節炎。

7月10日給予甲基潑尼松 40 mg，qd，ivdrip。7月11日給予MTX（生產企業：上海信誼藥廠有限公司，規格：2.5 mg，批號：120506）7.5 mg，qw，po。7月14日停用甲基潑尼松，改潑尼松50 mg，qd，po。7月22日復查血常規示：白細胞計數（WBC）2.56×109/L、紅細胞計數（RBC）3.69×1012/L、血紅蛋白量（Hb）94.0 g/L、血小板計數（PLT）102× 109/L。7月23日出現惡心、嘔吐，每日嘔吐數次，嘔吐物為黃色黏液樣物質，加用奧美拉唑20 mg，bid，po，潑尼松減為30 mg，qd，po。7月25日出現嘔吐鮮血，約 10 mL，伴腹痛、腹脹、無便血、無心慌、胸悶、頭暈、出冷汗等，右腕關節處出現一約5× 3 cm大小的紫色瘀斑，急查血常規：WBC 0.79× 109/L，RBC 3.36× 1012/L，Hb 86.0 g/L，PLT 2× 109/L。血生化：K+2.90 mmol/L，Na+126.0 mmol/L，Cl-93.0 mmol/L，Ca2+1.85 mmol/L，Mg2+0.42 mmol/L。心電圖正常。停用上述口服藥物，給予輸液糾正水電平衡、應用西咪替丁 0.8 g，qd，ivdrip，泮托拉唑120 mg，q12h，ivdrip，去甲腎上腺素 8 mg加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液，30 mL，q6h，po止血，血小板 10 U，ivdrip，血漿 200 mL，ivdrip，濃縮紅細胞2 U，ivdrip，于7月26日、7月27日分別給予重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）150 μg，ih。7月27日予輸注血漿200 mL。未再出現嘔血，血常規檢查逐漸恢復正常。7月28日給予地塞米松 5 mg，qd，im，8月 5日改用潑尼松 30 mg，qd，po，布洛芬0.1 g，tid，po。于8月6日出院。8月13日門診復診，患者繼續服用潑尼松、布洛芬治療，關節疼痛減輕，復查血常規正常。

2 討論

低劑量MTX所致全血細胞減少是一種罕見且危及生命的不良反應。Serraj K等[2]回顧性總結5例低劑量MTX（＜ 25 mg/w）所致全血細胞減少患者的臨床資料，均為女性，平均年齡 75.6歲，臨床特征包括：癥狀性貧血（4例）、感染（3例）、出血（2例），1例患者無癥狀。平均血紅蛋白濃度為8.8 g/dL，平均WBC及PLT分別為1.5×109/L及1.6×109/L。1例患者死于敗血癥及腦出血并發癥。

一般認為，MTX的毒性與用藥時間及累積劑量有關，典型的藥物毒性可通過用藥時間來預測，口腔黏膜炎是早期毒性反應，骨髓抑制及全血細胞減少發生較晚[3]。

MTX所致全血細胞減少的危險因素包括：腎功能受損、感染、低蛋白血癥、合并應用非甾體類抗炎藥、血清葉酸水平低及鈷胺素缺乏等[2，4-5]。MTX所致全血細胞減少多發生于老年人[2]，但Felson DT等[6]研究表明，高齡本身不是危險因素，隨著年齡增長，腎功能減退，MTX排泄減緩，導致MTX在體內的蓄積才是小劑量MTX易在老年患者中引起嚴重不良反應的原因。

對于老年患者而言，由于血清肌酐水平及腎小球濾過率有時不能夠精確測定，因而難以評估腎臟損害程度。Hayashi T等[7]研究揭示，老年患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（Cys-C）水平升高較血清肌酐水平升高是MTX引起骨髓抑制更敏感的預測指標。

Gilani ST等[8]報道在應用低劑量 MTX維持治療的患者，MTX的毒性可通過血藥濃度監測來預測，以0.71 μmol/L為界值，靈敏度為71% ，特異度為76%。Lim AY等[4]研究發現MTX所致全血細胞減少的嚴重程度與劑量相關（P=0.04）。

本例患者系高齡女性，應用MTX 7.5 mg每周1次，于治療 11天后（總量 15 mg）發生全血細胞減少，且出現嘔血、皮膚瘀斑。經停藥、輸液糾正水電平衡、應用西咪替丁、泮托拉唑，去甲腎上腺素口服止血，輸注血小板、血漿、濃縮紅細胞、皮下注射rhG-CSF等處理，逐漸恢復正常。

關于MTX所致全血細胞減少的處理，應立即停用MTX，營養支持治療，輸注紅細胞及血小板，靜脈注射亞葉酸、高劑量類固醇激素及應用rhG-CSF治療，必要時靜脈應用抗菌藥治療。Yoon KH等[9]報道應用rhG-CSF治療2例早發MTX所致全血細胞減少患者獲得成功，均在應用3天內獲得改善。本例患者應用rhG-CSF治療，亦取得較好療效。

本例提示，在應用MTX治療期間，要嚴密觀察，常規血常規檢測，及時發現，及時處理。

[1] Preet Singh Y，Aggarwal A，Misra R，et al.Low-dose methotrexate-induced pancytopenia[J].Clin Rheumatol，2007，26（1）：84-87.

[2] Serraj K，Federici L，Maloisel F，et al.Pancytopenia related tolow-dose methotrexate：study of five cases and review of the literature[J].Rev Med Interne，2007，28（9）：584-588.

[3] Gonzalez-Ibarra F，Eivaz-Mohammadi S，Surapaneni S，et al. Methotrexate induced pancytopenia[J].Case Rep Rheumatol，2014.doi：10.1155/2014/679580.Epub 2014 May 27.

[4] Lim AY，Gaffney K，Scott DG.Methotrexate-induced pancytopenia：serious and under-reported?Our experience of 25 cases in 5 years[J].Rheumatology（Oxford），2005，44（8）：1051-1055.

[5] Cheung KK，Chow KM，Szeto CC，et al.Fatal pancytopenia in a hemodialysis patient after treatment with low-dose methotrexate [J].J Clin Rheumatol，2009，15（4）：177-180.

[6] Felson DT，Chernoff M，Andeerson JJ，et al.The effect of age and renal function on the efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1995，22（2）：218-223.

[7] Hayashi T，Ito S，Goto D，et al.Elevated level of serum cystatin-C concentration is a useful predictor for myelosuppression induced by methotrexate for treatment of rheumatoid arthritis[J]. Mod Rheumatol，2010，20（6）：548-555.

[8] Gilani ST，Khan DA，Khan FA，Ahmed M.Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients[J].J Coll Physicians Surg Pak，2012，22（2）：101-104.

[9] Yoon KH，Ng SC.Early onset methotrexate-induced pancytopenia and response to G-CSF：a report of two cases[J].J Clin Rheumatol，2001，7（1）：17-20.

One Case of Pancytopenia Caused by Low-dose of Methotrexate

Sun Zhenxiao，Liu Huaxue（Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

A 68-year-old female patient with rheumatoid arthritis received methotrexate （7.5 mg，qw）.On the eleventh day of the treatment(15 mg in total)，the patient got pancytopenia，haematemesis and skin ecchymosis.The symptoms were alleviated after discontinuing the use of methotrexate，and giving transfusion of blood platelet，plasma and concentrated red bloodcells，and granulocyte colony-stimulating factor（G-CSF）injection and the symptomatic treatment as well.

Methotrexate；Adverse Reaction；Pancytopenia

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.12.014

2014-09-04）

孫振曉，男，主任醫師。研究方向：臨床精神醫學。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com