以急性腎損傷為首發表現的急性淋巴細胞白血病1例報告

張良， 李志輝

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的定義為：病程在3個月以內，包括血、尿、組織學及影像學檢查所見的腎臟結構與功能的異常。AKI診斷標準：48 h內血肌酐上升26.5 μmol/L(0.3 mg/L)或較原先水平增高50%；和(或)尿量減少<0.5 mL/(kg·h)，持續6 h以上(排除梗阻性腎病或脫水狀態)[1]。成人血肌酐輕度升高(26.5 μmol/L)可使病死率上升4.1倍[2]，兒童AKI的死亡率可高于非AKI者5倍以上[3]。兒童AKI的診斷及治療是臨床工作中的熱點及難點問題，目前研究主要集中在原發性及繼發性腎病、心臟手術術后、重癥監護室患兒。導致兒童急性腎損害的原因很多，其中腫瘤導致的腎臟損傷，即腫瘤相關性腎臟病包括實體腫瘤及血液系統的腫瘤如淋巴瘤、白血病及骨髓異常增生性疾病等，臨床以蛋白尿為主，可有腎功能異常，大多發生在腫瘤之后或與腫瘤同時發現，也可在腫瘤診斷之前發現，臨床診治中需考慮此類疾病。急性白血病在兒童腫瘤中占首位，但以急性腎損傷為首發癥狀的急性淋巴細胞白血病的臨床病例報道較少見，容易造成原發病變診療的延誤，因而在兒童患者中白血病導致的急性腎損傷須引起重視。本科收治1例以急性腎損傷為首發表現的急性淋巴細胞白血病，現報道如下并進行文獻分析，以提高對急性腎損傷為首發表現的急性淋巴細胞白血病的認識。

1 病例資料

患兒，男，年齡10歲5個月，因“反復低熱10 d，尿少1周，眼瞼水腫4 d”于2012-08-19入院；患兒于10 d前無明顯誘因出現發熱，最高體溫37.5～38 ℃，予以瑞芝清口服3次，并在當地鄉鎮醫院予青霉素抗感染治療1周，患兒1周前出現少尿，尿量每日約300 mL，4 d前出現晨起時眼瞼水腫，漸加重至下肢，無尿頻、尿急、尿痛等不適，無咳嗽氣促，進食后伴惡心，無嘔吐腹瀉，未見皮疹，無骨痛、頸部腫塊、腹脹、皮膚瘀斑及牙齦出血。入住本院前1 d住入當地縣人民醫院，查血常規示：血紅蛋白86 g/L；腎功能示：尿素氮8.55 mmol/L；肌酐140.5 μmol/L；尿酸1 062 μmol/L治療1 d，考慮“腎功能不全”，為求進一步治療來本院就診，故收住入院。病程中，患兒精神食納欠佳。入院查體：神志清楚，精神一般，無皮疹、皮下出血、皮下結節、瘢痕，面色蒼白，無黃染，全身淺表淋巴結無腫大，顏面部及頸部水腫，甲床欠紅潤，口唇無發紺，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，扁桃體Ⅱ度腫大，頸軟，胸廓正常，呼吸平順，語顫正常，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心率122次/分，心律齊，心音有力，腹平坦柔軟，無包塊，肝脾未觸及，腸鳴音正常，雙膝關節無腫痛。入院后查白細胞計數9.75×109/L；中性粒細胞比值0.472；淋巴細胞比值0.375；中性粒細胞4.59×109/L；淋巴細胞3.66×109/L，紅細胞計數2.57×1012/L；血紅蛋白70 g/L；紅細胞比積20.9%；平均紅細胞體積81.32 fl；平均血紅蛋白量27.20 pg；平均血紅蛋白濃度335.0 g/L；血小板總數81×109/L。鉀3.52 mmol/L；鈉142.5 mmol/L；氯93.6 mmol/L；鈣3.61 mmol/L；二氧化碳結合力31.01 mmol/L；陰離子間隙22.48 mmol/L；總膽紅素7.71 μmol/L；間接膽紅素5.82 μmol/L；直接膽紅素1.89 μmol/L；總蛋白47.93 g/L；白蛋白28.89 g/L；球蛋白19.04 g/L；白蛋白/球蛋白比值1.52；谷丙轉氨酶68.41 IU/L；谷草轉氨酶56.89 U/L；谷草酶/谷丙酶0.83；總膽汁酸2.89 μmol/L；尿素氮11.06 mmol/L；肌酐152.99 μmol/L；尿酸1 023.40 μmol/L；乳酸脫氫酶1 695.9 IU/L；肌酸激酶27.84 U/L；肌酸激酶同工酶0.72 IU/L；肌紅蛋白76.02 μg/L；膽固醇3.80 mmol/L；甘油三酯3.79 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇0.84 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇1.69 mmol/L；肌鈣蛋白I定量0.010 μg/L。PT 11.6 s；INR 0.93；活化部分凝血活酶時間24.9 s；FIB 349.5 mg/L。血沉(魏氏法)80 mm/h。C反應蛋白9.08 mg/L；免疫球蛋白G 6.08 g/L；免疫球蛋白G 6.08 g/L；抗鏈“O”定量200.00 IU/mL；免疫球蛋白A 0.39 g/L；免疫球蛋白M 1.63 g/L；補體C 31.09 g/L；補體C 40.26 g/L；免疫球蛋白E 31.25 IU/mL；結核抗體陰性。超敏促甲狀腺激素0.748 mIU/L；三碘甲狀原氨酸0.62 nmol/L；甲狀腺激素67.3 nmol/L；游離甲狀腺素8.9 pmol/L；生長激素0.140 μg/L；游離T 32.60 pmol/L。自身抗體檢測：尿蛋白/尿肌酐0.681。血清RBP 45 mg/L；血β2-MG 5.8 mg/L。尿RBP 0.9 mg/L；尿β2-MG 0.8 mg/L；尿TRF 6.7 mg/L；尿液NAG 43 U/L。2 d后復查白細胞計數9.81×109/L；中性粒細胞比值0.516；淋巴細胞比值0.328；中性粒細胞5.06×109/L；淋巴細胞3.21×109/L；紅細胞計數2.42×1012/L；血紅蛋白濃度64 g/L；血小板計數72×109/L。超聲所見：肝脾肋下未及。雙腎實質回聲增強，皮髓質分離不清，未見增強光團，集合系統未見明顯分離。因患兒血紅蛋白及血小板進行性下降，但膽紅素無明顯增高，考慮血液系統惡性疾病可能，遂行骨髓穿刺術，骨髓片示增生明顯活躍，粒、紅系增生受抑。淋巴細胞(系)明顯增多，以原始及幼稚淋巴細胞為主，占97%。可見退化細胞。全片未見巨核細胞。血小板散在分布。POX染色：100%陰性。血片示幼淋增加。經骨髓穿刺診斷為急性淋巴細胞白血病，轉血液科治療。

2 討論

急性白血病(acute leukemia，AL)是造血干細胞的惡性克隆性疾病，其臨床表現多種多樣，不僅廣泛浸潤肝、脾、淋巴結等富含淋巴組織的臟器，也可導致腎損害，可以有蛋白尿、血尿甚至肉眼血尿，高血壓甚至惡性高血壓、急進性腎炎、急性腎小管間質性腎炎、腎小管酸中毒、急性尿酸性腎病、腰痛甚至急性腫瘤溶解綜合征等多種臨床表現[4-12]。

近年來在AL中出現腎臟受損甚至急性腎功能衰竭的臨床病例報道較為多見，Munker等[11]報道白血病患者中30%有不同程度腎功能受損。Eckman等[14]報道88例AL患者中10例進展至急性腎功能衰竭。但是以急性腎損傷為首發癥狀的急性淋巴細胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)的臨床病例報道卻較少見[15-24]，且容易造成原發病變診療的延誤。需引起臨床的注意。

白血病相關腎損害的發病機制包括以下幾方面：(1)白血病細胞直接浸潤腎臟發生率較高，文獻報道高達50%，但有明顯臨床表現的較少[25]，作為首發臨床表現的則更少見[26]，雙側腎臟同時受累，腎臟可輕度增大，部分患者可表現為巨大腎臟[27]。白血病細胞呈彌漫分布于腎臟，包括腎實質、間質、血管、周圍組織、泌尿道及盆腹腔淋巴結，壓迫腎動脈可導致腎缺血和繼發性高血壓，壓迫輸尿管可導致尿路梗阻，導致腎單位的變性、萎縮和壞死。其中急性單核細胞白血病和急性淋巴細胞和繼發性白血病更易浸潤腎臟。腎臟病變部位主要在腎小管和間質，光學顯微鏡及電子顯微鏡下均見腎間質有大量核細胞堆積浸潤[15，28]。白血病緩解后腎臟體積及腎功能可恢復[28]。對不明原因的雙側腎臟腫大，腎穿活檢是必要的，可減少誤診，甚至可避免外科手術及腎臟切除[28，29]。(2)代謝異常導致的腎損害，白血病患者核蛋白代謝加速，尿酸生成、排泄增加，易在遠曲小管中形成結晶，以急性淋巴細胞白血病最高。尿酸增多的程度與腫瘤細胞的代謝旺盛及毀壞速度有關。部分患者以高尿酸血癥及尿酸性腎病為首發臨床表現，值得臨床重視[29，30]。(3)電解質紊亂導致的腎損害，白血病細胞可浸潤骨骼導致骨質破壞，釋放大量的鈣，導致高鈣血癥，進而影響腎臟。高血鈣導致的腎臟損害主要在腎小管和集合管，有動物試驗表明，高血鈣可導致腎小管線粒體腫脹而鈣鹽沉積于線粒體、胞漿、小管基膜，逐漸向小管周圍的間質發展，導致間質性腎炎和腎纖維化，即所謂的腎鈣沉積病[31]。急性高鈣血癥可以導致GFR下降，可能與高鈣直接作用于腎血管或通過刺激兒茶酚胺釋放，導致入球小動脈收縮，腎小球濾過壓下降以及血容量減少有關。另外高鈣血癥可通過抑制髓袢升支鈉的轉運及集合管抗利尿激素的作用，導致腎小管濃縮功能減退。(4)腫瘤溶解綜合征，尤其在誘導化療過程中腫瘤細胞溶解破壞，大量細胞內容物快速釋放，可導致少尿性腎功能損傷。(5)DIC，白血病患者由于血管內皮受損、凝血機制異常，并發嚴重感染等易發生DIC。(6)抗感染藥物、化療藥物、放射治療及造血干細胞移植等使用，除直接造成腎臟損傷外，可導致腫瘤溶解、血管內皮損傷、微血管病等。(7)免疫反應，并發免疫復合物性腎小球腎炎[32]。腫瘤相關抗原可形成循環免疫復合物沉積于腎臟，當腫瘤抗原與腎小球基底膜有高親和力可直接沉積于基底膜形成原位免疫復合物。病毒抗原也可誘發腎損害，在白血病及淋巴瘤患者腎小球中可發現抗EB病毒抗原抗體的沉積，在急性單核細胞白血病患者腎臟組織中發現有致癌RNA病毒。另外，細胞疫功能紊亂可導致細胞因子分泌異常及增加導致腎血管通透性增加及腎小球損傷。文獻報道，在急性白血病患兒腎臟組織發現BK病毒感染引起的腎小管間質損害[33]。(8)腎前性腎損害，由于腹瀉、嘔吐、攝入不足導致低血容量，營養不良腹水形成，并發毛細血管滲漏綜合征及腫瘤栓塞或血栓栓塞導致血管阻塞等。

文獻報道，白血病患者腎臟受累明顯者，可有多種髓外器官浸潤，不易獲得緩解且易復發，需給予強化治療[34]。Munker等[11]報道，在白血病早期表現為急性腎衰竭的患者預后差，疾病完全緩解率低，多在4個月內死亡。Fisher等[35]報道在急性白血病患兒中并發急性腎功能衰竭的院內病死率明顯高于無腎功能衰竭患者(30%vs10.1%)，并發現年齡為發生急性腎功能衰竭的危險因素。Lahoti等[36]報道，在接受化療的成人急性白血病及高危險組骨髓增生異常綜合征患者中36%發生AKI，其完全緩解率明顯低于無AKI患者(41%vs71%)，在未獲得完全緩解的患者中病死率明顯增高，需行透析治療的患者預后極差。該研究進一步發現，白血病的完全緩解是決定患者長期生存的最重要的預測因子，即使并發AKI，能獲得完全緩解的患者仍與無AKI的患者一樣可有較好的預后。這提示在以AKI為首發表現的急性白血病患者中應努力爭取獲得完全緩解，以獲得長期存活。

急性白血病發病時可有多器官浸潤，以肝脾淋巴結受累最為多見，但也有些不典型的表現。本例急性白血病患兒臨床首發表現為急性腎損傷，但白細胞及淋巴細胞比例無明顯增高，無肝脾淋巴結腫大，無出血、骨痛等白血病常見的具有提示診斷的臨床表現，易造成誤診。本例患兒無明顯蛋白尿、鏡下血尿，無高鈣血癥，但表現有低熱、雙腎體積增大；尿檢提示小管間質損害為主；有進行性貧血、LDH增高，行骨穿最后明確診斷為急性淋巴細胞白血病，其腎損傷為繼發性，雖未經腎穿活檢病理證實，但考慮與白血病細胞腎臟浸潤可能性大。本病例提示在臨床中對于不明原因急性腎損傷患兒伴有不明原因發熱、進行性貧血、LDH明顯增高、腎臟體積明顯增大者需考慮急性白血病等惡性腫瘤的可能，對于該類患者，骨穿及腎穿是十分必要的，以期早發現、早治療，減少誤診，以免貽誤最佳的治療時機。

[1] Warnock DG.Towards a definition and classification of acute kidney injury[J].J Am Soc Nephrol，2005，16：3149-3150.

[2] Chertow GM，Burdick E，Honour M，et al.Acute kidney injury，mortality，length of stay，and coots in hospitalized patients[J].J Am Soc Nephml，2005，16：3365-3370.

[3] Plotz FB，Bouma AB，van Wijk JA，et al.Pediatric acute kidney injury in the ICU：an independent evaluation of pRIFLE criteria[J].Intens Care Med，2008，34：1713-1717.

[4] Suriya OM，Aleem A.Frank hematuria as the presentation feature of acute leukemia[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2010，21(5)：940-942.

[5] Gupta N，Gupta SK，Rathi S，et al.Acute lymphoblastic leukemia presenting as non-oliguric renal failure and hypertension[J].Leuk Res，2010，34(7)：e150-151.

[6] Suh WM，Wainberg ZA，de Vos S，et al.Acute lymphoblastic leukemia presenting as acute renal failure[J].Nat Clin Pract Nephrol，2007，3(2)：106-110.

[7] Elsurer R，Afsar B，Ozdemir HB，et al.Acute tubulointerstitial nephritis and acute leukemia：report of 2 cases[J].J Nephrol，2006，19(4)：521-524.

[8] 王艷芳，蘇麗萍，許蓮蓉，等.以腎小管酸中毒為首發表現的急性淋巴細胞白血病二例[J].中華血液學雜志，2005，26：576.

[9] Laing CM，Toye AM，Capasso G，et al.Renal tubular acidosis：developments in our understanding of the molecular Basis[J].Int J Biochem Cell Biol，2005，37：1151-1161.

[10] Turkmen K，Altintepe L，Guney I，et al.Uncontrolled hypertension secondary to leukemic cell infiltration of kidneys in a hemodialysis patient[J].Int J Nephrol Renovasc Dis，2010，3：65-68.

[11] Munker R，Hill U，Jehn U，et al.Renal complications in acute leukemias[J].Haematologica，1998，83(5)：416-421.

[12] Eckman LN，Lynch EC.Acute renal failure in patients with acute leukemia[J].South Med J，1978，71(4)：382-385.

[13] 周巖，章海濤，唐政.以急性腎損傷為首發表現的急性淋巴細胞白血病2例(附文獻復習)[J].東南國防醫藥，2008，10：321-325.

[14] 劉東，鄭曉勇，連耀國，等.急性腎功能不全為首發表現的急性單核細胞白血病1例[J].空軍總醫院學報，2002，18(1)：59.

[15] 張秀菊，孫立榮，仲任，等.以腎損害為首發表現的小兒淋巴系惡性腫瘤臨床特點[J].臨床兒科雜志，2008，4(26)：326-327.

[16] 岳軍峰，劉曉力，易正山，等.以雙側腎臟腫大伴腎衰為主要臨床表現的急性白血病1例[J].臨床血液學雜志，2004，5(17)：183-184.

[17] 蔣惠娟.以特殊表現為首發癥狀的小兒急性白血病[J].現代醫學，2002，12(3)：114-115.

[18] 陳怡，李孟一.以腎功能衰竭為主要表現的急性淋巴白血病1例[J].齊齊哈爾醫學院學報，2006，27(3)：256.

[19] 程莉，陳少誼.以雙腎腫大為首發表現的急性淋巴細胞白血病1例[J].疑難病雜志，2006，26(6)：147.

[20] 石書梅，徐成鋼，高金華，等.以急性腎損傷為首發表現的急性淋巴細胞白血病一例并文獻復習[J].上海醫學，2009，32(8)：826-828.

[21] 肖紅，劉汝河.以雙側腎腫大為首發表現的急性淋巴細胞白血病一例[J].中國小兒血液，2002，11(7)：190-191.

[22] 胡紅杰，杜華平，黃金文，等.以巨大雙腎為主要表現的急性淋巴細胞性白血病一例[J].中華放射學雜志，2005，39(11)：1230-1231.

[23] Kirshbaum JD，Preuss FS.Eukemia：A clinical and pathologic study of one hundred and twenty-three fatal cases in a series of 14400 necropsies[J].Arch Intern Med，1943，71：777.

[24] Sengul E，Dervisoglu E，Kus E，et al.Acute lymphoblastic leukaemia presenting with acute renal failure：report of two cases[J].J Pak Med Assoc，2008，58(9)：512-514.

[25] Aguayo P，Fraser JD，St Peter SD，et al.Massive bilateral nephromegaly in acute lymphoblastic leukemia：a case report[J].Eur J Pediatr Surg，2009，19(5)：332-334.

[26] Nizze H，Prall F，Wigger M，et al.Primary renal manifestation in malignant lymphomas and leukemia[J].Pathologe，2003，24：460-465.

[27] Boueva A，Bouvier R.Precursor B-cell lymphoblastic leukemia as a cause of a bilateral nephromegaly[J].Pediatr Nephrol，2005，20(5)：679-682.

[28] Pradeep R，Madhumathi DS，Lakshmidevi V，et al.Bilateral nephromegaly simulating wilms tumor：a rare initial manifestation of acute lymphoblastic leukemia[J].J Pediatr Hematol Oncol，2008，30(6)：471-473.

[29] Dormans TP，Gerlag PG，Keuning JJ.Acute renal failure as first presentation of acute lymphoblastic leukaemia[J].Neth J Med，1994，45(5)：217-220.

[30] Larsen G，Loghman-Adham M.Acute renal failure with hyperuricemia as initial presentation of leukemia in children[J].J Pediatr Hematol Oncol，1996，18(2)：191-194.

[31] Boles JM，Dutel JL，Briere J，et al.Acute renal failure caused by extreme hyperphosphatemia after chemotherapy of an acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer，1984，53(11)：2425-2429.

[32] Sethi S，Zand L，Leung N.Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(5)：770-782.

[33] Filler G，Licht C，Haig A，et al.Native kidney BK virus nephropathy associated with acute lymphocytic leukemia[J].Pediatr Nephrol，2013，28(6)：979-981.

[34] Sato A，Imaizumi M，Chikaoka S，et al.Acute renal failure due to leukemic cell infiltration followed by relapse at multiple extramedullary sites in a child with acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Lymphoma，2004，45(4)：825-828.

[35] Fisher BT，Zaoutis TE，Leckerman KH，et al.Risk factors for renal failure in pediatric patients with acute myeloid leukemia：a retrospective cohort study[J].Pediatr Blood Cancer，2010，55(4)：655-661.

[36] Lahoti A，Kantarjian H，Salahudeen AK，et al.Predictors and outcome of acute kidney injury in patients with acute myelogenous leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome[J].Cancer，2010，116(17)：4063-4068.