恩替卡韋治療代償期乙型肝炎后肝硬化伴肝源性糖尿病的效果分析

袁保慧

江蘇省豐縣人民醫院傳染科，江蘇豐縣 221700

恩替卡韋治療代償期乙型肝炎后肝硬化伴肝源性糖尿病的效果分析

袁保慧

江蘇省豐縣人民醫院傳染科，江蘇豐縣 221700

目的 探討恩替卡韋治療代償期乙型肝炎后肝硬化（HBC）伴肝源性糖尿病（HD）的臨床效果。 方法 將代償期HBC伴HD患者按是否自愿應用恩替卡韋分為觀察組（25例）和對照組（20例），兩組均給予糖尿病飲食和常規性保肝降酶支持治療，空腹血糖（FPG）輕度者只給予糖尿病飲食，中度者口服阿卡波糖，重度者注射胰島素，同時觀察組服國產恩替卡韋0.5 mg/d，48周后比較兩組的肝功能指標、肝纖維化指標、HBV DNA、FPG、空腹胰島素（FINS），餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標。 結果 治療前兩組上述指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組 FPG 差異無統計學意義（P＞0.05），肝功能指標、肝纖維化指標、HBV DNA、2hPG、FINS，HbA1c差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組24、48周時HBV DNA及血糖達標率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 結論 代償期HBC伴HD患者應用恩替卡韋能有效抑制病毒復制，改善肝功能及肝纖維化程度，可使HD得到有效控制，有助于縮短血糖達標時間。

恩替卡韋；肝源性糖尿病；胰島素；血糖

肝源性糖尿病（hepatic diabetes，HD）是指繼發于慢性肝損傷導致的糖尿病。近年來HD的發病率呈上升趨勢，是肝硬化患者十分常見、又容易被忽視的一種并發癥，60%～80%的慢性肝病患者有糖耐量減退，其中20%～30%發展為HD[1]，其發病機制尚未完全清楚，一般認為胰島素抵抗與肝細胞損傷是HD的主要病因。活動性乙型肝炎后肝硬化（hepatitis B cirrhosis，HBC）伴HD時，病毒復制依然活躍，常導致病情加速進展，常規護肝和降血糖效果較差，如單純降血糖常難以達到滿意的血糖達標率。病毒治療是HBC治療的根本[2]。恩替卡韋是一種核苷酸類抗病毒藥物，可強效抑制乙型肝炎病毒（HBV）復制[3]，且耐藥率低，是HBC患者的較佳選擇[4-5]。本研究探討恩替卡韋抗病毒治療對代償期HBC伴HD患者血糖及肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月～2013年1月本院門診及住院收治的活動性代償期HBC伴HD患者45例，其中25例自愿服用恩替卡韋者作為觀察組，其余20例為對照組。觀察組中男15例，女10例，平均年齡（40.22±14.27）歲；對照組中男12例，女8例，平均年齡（42.31±15.02）歲；兩組患者的年齡、性別等基本資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗患者均知情同意，本著自愿原則分組，用藥前向患者交代可能需終生服用恩替卡韋及中途停藥的危險性并經醫院倫理學委員會批準。

1.2 活動性代償期HBC入選標準

診斷符合2010版慢性乙型肝炎防治指南[6]的診斷標準，且要同時滿足：①肝功能處于代償期，Child-Pugh分級為A級；②入選前一年未應用抗病毒藥物，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）波動性升高，2倍正常上限（ULN）≤ALT；③HBV DNA 定量≥1.0×104copies/ml。排除失代償性HBC或肝癌；排除合并HIV病毒或甲、丙、戊等其他嗜肝病毒；排除合并有自身免疫性肝病或酒精、藥物性或代謝性肝病。

1.3 HD入選標準

排除1型及2型糖尿病。空腹血糖 （FPG）≥7.0 mmol/L 和（或）餐后 2 h 血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。以美國糖尿病學會1999年診斷標準為依據：①糖尿病發病前有肝病史或同時發生；②無糖尿病家族史；③肝功能的好轉或惡化與血糖的變化一致；④排除胰腺、垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病以及利尿劑、糖皮質激素、降壓藥、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂。對異常 FPG 分為輕、中、重度，輕度 7.0～8.2 mmol/L，中度8.2～12.0 mmol/L，重度＞12.0 mmol/L。

1.4 治療方法

兩組患者均給予糖尿病飲食和甘草酸制劑，還原性谷胱甘肽，促肝細胞生長素，苦黃注射液等常規保肝對癥支持治療，FPG輕度者只給予糖尿病飲食，中度者口服阿卡波糖（商品名：拜糖平，國藥準字H19990205，拜耳醫藥保健有限公司生產），重度者皮下注射精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R，國藥準字J20070046，丹麥諾和諾德公司生產），參考說明書劑量進行個體化治療。觀察組同時給予國產恩替卡韋分散片（商品名：潤眾，江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字H20100019，規格0.5 mg/片），每天一片口服。

1.5 治療效果評價指標

比較兩組治療前后的肝功能主要生化指標[ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）]，肝纖維化主要指標[透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原 N端肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）]，FPG、2hPG、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等。記錄24周及48周時兩組HBV DNA及血糖達標率。HBV DNA測定采用聚合酶鏈式反應（PCR）法，肝功能檢測采用7080型全自動生化分析儀，肝纖維化指標及FINS采用放射免疫分析法，FPG、2hPG采用葡萄糖氧化酶法測定。HBV DNA達標標準：HBV DNA定量≤1.0×103copies/ml。血糖達標標準：以 FPG≤7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol／L，HbA1c 6.5%～7.5%為控制目標[7]。1.6統計學處理

應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用成組設計的t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后觀察指標的比較

治療前兩組肝功能指標、肝纖維化指標、HBV DNA、FPG、2hPG、FINS、HbA1c差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG差異無統計學意義（P＞0.05）；肝功能指標、 肝纖維化指標、HBV DNA、2hPG、FINS，HbA1c差異有統計學意義（P＜0.05）（表 1）。

2.2 兩組HBV DNA及血糖達標率的比較

觀察組 24、48周時 HBV DNA達標率分別為88.00%、100.00%，對照組分別為5.00%、10.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組24、48周時血糖達標率分別為84.00%、96.00%，對照組分別為45.00%、40.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表 2）。

2.3 不良反應

治療期間所有病例耐受良好，觀察組所有患者病情改善，無進入失代償期者。對照組無死亡病例。兩組患者均無嚴重低血糖發作。

3 討論

肝臟是參與糖代謝的重要器官，包括糖原的合成、分解及轉化，對調節人體血糖水平有重要作用，肝功能受損常會影響正常的糖代謝，Naunyn于1906年首次將這種發生在慢性肝實質損害基礎上的糖尿病命名為HD，其發病原因尚不十分清楚，大部分學者認為主要是胰島素抵抗、血清胰島素樣生長因子降低及生長激素水平增高等[8]。HD的發生主要是胰島素抵抗與胰島素分泌能力進行性下降的結果。胰島素抵抗的因素有：①正常情況下機體50%～80%的胰島素在肝臟滅活，當肝細胞受損后，正常情況下肝臟處理的胰島素不能被完全滅活，導致胰島素水平上升；②有門腔靜脈分流時，一部分胰島素沒有被滅活而直接進入體循環，導致高胰島素血癥[9]；③慢性肝病時，肝細胞膜上相應胰島素受體總量下降，同時受體與胰島素的親和力也下降，從而導致胰島素的敏感性降低；④因為升高的胰島素總量又能使周圍組織胰島素受體數量減少，總親和力相應下降；⑤同時因為肝臟滅活能力降低，使胰島素拮抗物的滅活量下降致胰高血糖素、生長激素及皮質醇激素等升高。有研究表明HBV可直接侵犯胰腺組織或通過免疫反應導致胰導B細胞不同程度的損傷，使胰島素分泌的絕對數量減少。肝硬化分級與HD程度成正比，隨著Child-Pugh分級的上升，HD的發生率及嚴重度也逐漸上升。血糖過高或過低同時也影響肝細胞的修復，HD與慢性肝病互為因果，互相促進，打斷這種慢性肝病與HD的惡性循環對治療HD十分重要[10]。因此病因治療是核心，積極治療肝病是防治HD的關鍵。國產恩替卡韋和進口恩替卡韋一樣，可快速抑制病毒復制，同樣具有高耐藥基因屏障，耐藥率低于其他核苷類藥物，對慢性乙型肝炎初治者，5年耐藥率<1%。適用于需長期甚至終身抗病毒治療的HBC患者。觀察組病毒學應答率顯著優于對照組，表明恩替卡韋對伴有HD的HBC患者同樣能夠快速有效地抑制HBV復制，不受患者血糖增高的影響[11]。本研究結果還顯示，抗病毒治療后觀察組患者肝功能、肝纖維化指標均有不同程度的改善，無進入失代償期者。觀察組2hPG、FINS、HbA1c與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），表明恩替卡韋抗病毒治療可有效改善HD患者餐后高血糖，有助于改善其胰島素抵抗，從而縮短血糖達標時間，提高血糖達標率[12]。HBV持續復制是肝硬化進展的關鍵因素，恩替卡韋可打斷慢性肝病與HD的惡性循環，使肝組織炎癥、壞死及纖維化減輕，繼而HD得到控制。同時乙型肝炎后肝硬化患者胰腺組織中可檢出HBV標志物[13]，推測恩替卡韋能通過抑制胰腺中的HBV復制，防止胰島B細胞破壞，這也可能是恩替卡韋獲得良好效果的因素，且安全性良好，值得臨床推廣應用。HD存在肝臟基礎病變，原則上禁用口服降糖藥，因為多數降糖藥物有肝毒性，且大多降糖藥可刺激胰島B細胞分泌胰島素，會加重高胰島素血癥及胰島素抵抗。早用胰島素，不僅能降低血糖，還具有促進肝細胞修復的作用。治療中應特別注意低血糖可能[14]，因肝臟降解胰島素較普通者慢，宜優先應用短效胰島素，劑量宜由小到大。輕、中度患者僅通過飲食控制或口服葡萄糖苷酶抑制劑也可以較好地控制血糖[15]。本研究的局限性：①受醫學倫理因素所限，患者是按自愿原則分組，而非隨機入選，有可能影響研究結果；②本試驗樣本量不多，由于觀察時限僅1年，未能對藥物安全性進行長期跟蹤，一些長期用藥可能引起的并發癥如乳酸酸中毒等未進行監測，是否會加重患者神經病變可能有待在后期研究中進行探討。

表1 兩組治療前后觀察指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后觀察指標的比較（±s）

組別 n ALT（IU/ml）治療前 治療后AST（IU/ml）治療前 治療后觀察組對照組25 20 t值 P值144.54±45.17 142.20±44.28 0.412＞0.05 40.81±18.45 52.50±25.92 15.045＜0.05 85.24±25.17 88.54±26.42 0.145＞0.05 TBiL（μmol/L）治療前 治療后ALB（g/L）治療前 治療后25.24±17.68 58.68±21.42 17.452＜0.05組別 HA（μg/L）治療前 治療后46.54±25.42 44.35±27.30 0.147＞0.05 20.54±10.89 36.35±20.25 12.784＜0.05 36.54±7.42 36.35±7.35 0.348＞0.05 40.54±5.47 36.35±5.31 2.447＜0.05 LN（μg/L）治療前 治療后觀察組對照組t值 P值274.24±33.15 269.24±31.34 1.124＞0.05 215.75±29.88 276.36±33.47 19.730＜0.05 204.54±19.06 202.27±15.27 0.985＞0.05 PⅢP（μg/L）治療前 治療后CⅣ（μg/L）治療前 治療后170.36±16.78 203.54±19.02 38.592＜0.05組別 HBV DNA（log10）治療前 治療后FPG（mmol/L）治療前 治療后164.60±28.08 172.45±24.29 1.450＞0.05 155.81±20.56 184.50±23.97 26.425＜0.05 216.08±25.79 214.20±24.02 1.781＞0.05 180.43±18.75 212.50±20.92 32.694＜0.05 2hPG（mmol/L）治療前 治療后觀察組對照組t值 P值5.59±1.41 5.67±1.24 0.124＞0.05 3.19±0.19 5.27±1.16 3.421＜0.05 9.47±2.82 9.85±2.43 1.754＞0.05 5.46±1.61 6.48±1.72 1.210＞0.05 FINS（mU/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后20.54±4.42 18.35±3.70 1.140＞0.05 9.17±1.06 12.48±3.12 2.794＜0.05 16.48±7.32 16.01±7.88 1.209＞0.05 10.97±3.32 15.37±2.61 2.384＜0.05 11.34±1.70 11.22±1.50 1.516＞0.05 7.36±0.65 8.40±1.62 2.142<0.05

表2 兩組24、48周時HBV DNA及血糖達標率的比較[n（%）]

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Efficacy analysis of entecavir in treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis with hepatic diabetes

YUAN Bao-hui
Department of Infectious Diseases,Feng County People′s Hospital of Jiangsu Province,Feng County 221700,China

ObjectiveTo investigate the efficacy of entecavir in the treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis(HBC)with hepatic diabetes(HD).Methods 45 cases of patients with HBC with HD were divided into the observation group(n=25)and control group(n=20)according to the principle of voluntary.All were given conventional diabetes diet and liver treatment.The light type of fasting plasma glucose(FPG)were only given with diabetic diet,medium type were given with oral administration of acarbose,severe type were given with insulin injection.The observation group were given with domestic entecavir 0.5 mg/d.The liver function,liver fibrosis,HBV DNA,FPG,fasting insulin (FINS),2 hour postprandial blood glucose(2hPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c)of two groups were detected after 48 weeks treatment.ResultsThere was no significant difference about the indicators in two groups before treatment(P>0.05).After treatment,FPG had no significant difference in two groups;the liver function,hepatic fibrosis index,HBV DNA,2hPG,FINS,HbA1c had significant difference between the two groups (P<0.05).The HBV DNA and glucose success rate after 24 and 48 weeks treatment between the two groups had significant difference(P<0.05).ConclusionEntecavir treating patients with HBC with HD can inhibit viral replication,improve the function of live and the hepatic fibrosis,avoid prematurely into decompensated period,effectively control the HD,shorten the time of blood glucose.

Entecavir;Hepatic diabetes;Insulin;Blood glucose

R575.2

B

1674-4721（2014）04（c）-0093-04

袁保慧（1972-），男，學士學位，科主任，副主任醫師，研究方向為傳染病學，擅長肝病的診治

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2014-01-13 本文編輯：郭靜娟）