I型超敏反應性疾病的免疫治療進展

曹 慧 章星琪

I型超敏反應性疾病的免疫治療進展

曹 慧 章星琪?

免疫療法治療I型超敏反應性疾病已有100多年，分為特異性治療及非特異性治療兩種，特異性治療包括變應原免疫療法、變應原重組基因疫苗和T細胞表位肽免疫治療，其中變應原免疫療法又分為皮下及舌下免疫治療；非特異性免疫治療包括單克隆抗IgE抗體治療、FcεRI靶向治療和可溶性IL－4R治療。

I型超敏反應疾病； 免疫治療

近年來，I型超敏反應性疾病的發病率逐漸增加，在工業化國家中超過25%的人口患有I型超敏反應性疾病，1既往常規使用抗過敏治療，能對癥處理及抗炎癥介質。隨著分子生物學和免疫學的快速發展，人們對I型超敏反應的發病機制有了更深入的認識，在此基礎上發展出一些新的免疫療法，期望能夠對因治療。本文對此方面進行了總結。

1 I型超敏反應的簡述

1.1 定義 超敏反應(hypersensitivity)是指機體在接觸到某種抗原且致敏后，再次受到相同抗原刺激時，表現出增高的敏感性或增強的反應性，機體功能紊亂或組織細胞損傷，又稱為變態反應(allergy)。Gell和Coombs根據超敏反應發生機制和臨床特點將其分為I型(速發型)、II型(抗體介導型)、III型(免疫復合物介導型)和IV型(T細胞介導型)。

I型速發型超敏反應(Type I immediate hypersensitivity reaction)又稱過敏反應(anaphylaxis)，主要特征為機體針對外來的特異性抗原(變應原)所產生的持續性的高IgE抗體狀態。

1.2 機制 變應原初次進入機體后，被APC攝取降解，與MHC II類分子結合，提呈并激活特異性T細胞，分化為Th2細胞，產生多種細胞因子(如IL－4，IL－5，IL－9，IL－10和IL－13)，促進B細胞產生特異性IgE類抗體，在外周組織中通過高親和力的IgE受體(FcεRI)與肥大細胞和嗜堿粒細胞結合。當相同的變應原再次進入機體后，迅速與已致敏的肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的IgE抗體結合，觸發致敏靶細胞脫顆粒及釋放多種炎性介質，導致小血管及毛細血管擴張、通透性增強，平滑肌收縮，腺體分泌增加，引起皮膚黏膜、呼吸道、消化道或全身性的過敏性反應，臨床上表現為蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性胃腸炎、過敏性休克等疾病。

2 特異性免疫治療

2.1 變應原免疫療法 1911年，Leonard Noon and John Freeman提出了變應原免疫療法的概念，他們猜測患花粉癥患者的癥狀來自于花粉的毒素，通過給患者注射花粉毒素并逐漸加大注射劑量來刺激免疫系統對抗毒素，患者的癥狀可減輕甚至消失。變應原特異性免疫療法主要指通過給予患者引起超敏反應的變應原，并逐漸增加劑量來使患者對其產生耐受，最終使患者的臨床癥狀及體征減輕甚至消失的一種脫敏療法。現在給予變應原的途徑主要有兩種:皮下免疫途徑及舌下免疫途徑。

2.1.1 皮下免疫治療(Subcutaneous Immunotherapy，SCIT) 皮下免疫治療I型超敏反應性疾病已經有100多年的經驗，其機制是誘導特異性T細胞從原來生成Th2細胞變為生成Th1細胞，減少IL－4、IL－5等細胞因子的生成從而減少特異性IgE抗體的生成。另外可誘導調節性T細胞(Treg)分泌IL－10及TGF－β，從而下調過敏性的免疫反應，其中IL－10可促使特異性IgG4抗體生成增多并使特異性IgE抗體產生減少，而TGF－β可使特異性IgA抗體生成增加。2大量臨床實驗已確證SCIT治療I型超敏反應性疾病的有效性，但SCIT需要長時間多次注射變應原，實際應用中有一定困難，在某些高敏患者身上可能會增加發生嚴重的或致死性的過敏反應的風險。3，4

2.1.2 舌下免疫治療(Sublingual immunotherapy，SLIT) 為了使I型超敏反應性疾病的變應原免疫治療更為安全及方便，在20世紀早期時出現了經“口”給藥的方法。1986年出現首例舌下滴服微量屋塵螨提取液治療屋塵螨過敏的報道，證明了SLIT的臨床有效性。SLIT是指將變應原提取物置于舌下使其吸收的免疫治療方法，它可以使體液免疫及細胞免疫發生改變，從而改變對變應原的反應性。有文獻報道在給予花粉的SLIT后能使劑量及時間依賴性、特異性IgG1、IgG4和IgG2抗體升高。5另外，SLIT可以誘導Treg細胞的產生，從而抑制變應原特異性T細胞的增殖及細胞因子的產生。6近年來SLIT已成為特異性免疫治療的最佳治療選擇，因為其具有與SCIT相似的有效性及比SCIT更高的安全性。7SLIT最常見的局部不良反應為口腔瘙癢、喉嚨刺激、鼻炎、眼睛瘙癢、惡心及胃腸道不適，8系統性不良反應一般為哮喘及鼻結膜炎，9均為輕微、短暫、自限性。10嚴重的過敏反應雖然極少發生，但也有文獻報道在治療的第2天出現全身瘙癢、呼吸困難、頭暈等癥狀，11故在給予患者SLIT后仍需密切觀察有無不良反應的發生。

2.2 變應原重組基因疫苗 重組基因疫苗指的是DNA疫苗，即將編碼變應原的基因重組后插入到含真核表達系統的質粒上，然后將質粒直接導入人或動物體內，讓其在宿主細胞中表達抗原蛋白，誘導機體產生免疫應答。變應原免疫療法所用的變應原提取物由于生產批次的不同會使藥物中提取物的濃度差異較大，而變應原重組基因疫苗可使提取物的濃度保持一致，使治療標準化。其他優點還有:可以為不同的患者量身定制符合其病情需要的疫苗；可以給予更精確、最佳劑量的藥物；可以修改與IgE結合的抗原肽結構使其具有更高的安全性等。12現有的重組基因疫苗如從屋塵螨中重組的Der p1或Der p2，從貓皮屑中重組的Fel d1，從樺樹花粉中重組的Bet v1、Bet v2或Bet v4，從花生中重組的Ara h1，可使治療更有效，不良反應更少。13另外將人工合成的具有刺激免疫應答的CpG序列的寡脫氧核苷酸與變應原疫苗或重組變應原疫苗連接在一起，可增強Th1細胞分化，抑制Th2細胞分化，14以及誘導Treg生成15而發揮抑制I型超敏反應的作用。

2.3 T細胞表位肽免疫治療 T細胞表位肽是指天然變應原被抗原提呈細胞攝取加工提成的供T細胞特異性識別的肽段，將其提取或人工重組制成疫苗，可誘導特異性T細胞無能或干擾主要組織相容性復合物(MHC)－抗原肽二聯體的生成，阻斷B細胞活化，抑制IgE的產生。16其優點為有確定的結構，易于制備，安全性較大。但也存在一些限制的地方，如某些變應原存在多個T細胞表位肽，或存在多個亞型，亞型與亞型之間或不同變應原之間可能存在交叉反應，17不同的患者對同一T細胞表位肽的反應不同，B細胞與T細胞可能識別同一表位肽增加發生全身不良反應的風險，過量的表位肽可能會導致自身免疫反應。蜜蜂毒過敏、貓過敏、花粉過敏都可用T細胞表位肽進行免疫治療。

3 非特異性免疫治療

3.1 單克隆抗IgE抗體治療 利用DNA重組技術，制備抗IgE抗體，此抗體與血清中游離IgE結合從而中和游離IgE、阻止IgE與肥大細胞的結合。18單克隆抗IgE抗體可用于治療過敏性或非過敏性哮喘、花生過敏、過敏性鼻炎、花粉過敏、屋塵螨過敏、動物皮屑過敏等多種超敏反應性疾病，19是一種安全、有效的免疫治療方法，與變應原免疫治療聯合治療超敏反應性疾病可提高有效率及減少不良反應。20

3.2 FcεRI靶向治療 IgE與效應細胞上高親和力FcεRI受體結合是超敏反應發生的第一階段，干擾IgE高親和力受體α鏈(FcεRIα)與IgE的結合是預防IgE介導的I型超敏反應的直接方法。Toshiro Takai等用基因工程的方法構建表達了人源化抗人FcεRIα單抗Fabs片段，通過靶向破壞FcεRIα，產生FcεRI缺乏的小鼠，可抵御過敏性疾病。

3.3 可溶性IL－4R治療 IL－4在IgE合成調節中起重要作用，變應原刺激特異性T細胞產生IL－4，使特異性T細胞分化為特異性Th2細胞，繼續分泌更多的IL－4等細胞因子，促進肥大細胞的增殖及誘導B細胞產生特異性IgE抗體。抗IL－4抗體可明顯抑制IgE的生成，從而達到治療超敏反應性疾病的目的。

4 展望

現今治療I型超敏反應性疾病的免疫治療方法有很多，特異性免疫治療需要查明具體的變應原或者其抗原肽。但患者的過敏原不明，或者不同患者對同一變應原的特異性免疫治療的反應相差較多，同一患者對多種變應原均發生超敏反應，則單一的變應原特異性免疫治療的效果將不明顯，故人工合成多種變應原抗原肽組成的疫苗將可改進此種情況。在非特異性免疫治療方面主要側重于減少特異性IgE的產生及阻斷IgE與效應細胞表面的高親和力受體結合，單一使用一種治療方法的有效率可能較低，不良反應較大，故將特異性免疫治療與非特異性免疫治療聯合，一方面可增加有效率，另一方面可降低不良反應發生的幾率，提高安全性。免疫治療方法的研究與改進需要依賴多學科共同努力，免疫治療的發展將會為無特效藥治療的超敏反應性疾病提供另一種治療手段，改善更多患者的生活質量。

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(收稿:2013－04－09 修回:2013－05－27)

Immunotherapy for type I hypersensitive diseases

CAO Hui，ZHANGXing-qi.DepartmentofDermatology，The First Affiliated Hospital ofSun Yat－sen University，Guangzhou，510080

Immunotherapy in the treatment of type Ihypersensitive diseases，which involves specific and nonspecific immunotherapy，has been over 100 years.The specific immunotherapy includes allergen immunotherapy，recombinantallergens vaccine and T－cell peptide－based therapy.In addition，the allergen immunotherapy consists of subcutaneous immunotherapy and sublingual immunotherapy.The nonspecific immunotherapy includesmonoclonalanti－IgE antibody therapy，targeted therapy of IgE binding receptors and soluble IL－4 receptor therapy.

type I hypersensitivity desease；immunotherapy

中山大學附屬第一醫院，廣東廣州，510080

?通信作者