丹參素衍生物藥理作用研究進展

盧金清，梁 歡，戴 藝，李肖爽

（湖北中醫藥大學·湖北省藥用植物研發中心，湖北 武漢 430065）

丹參素（DSS）又名 D（＋ ）－ β － （3，4－ 二羥基苯基）乳酸，是從唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.和甘西鼠尾草Salvia przewalskiiMaxim.的根及根莖中分離得到的一種酚性芳香酸類水溶性化合物。經藥理研究證實，丹參素具有抗心肌缺血、改善微循環、舒張冠狀動脈、抑制血小板聚集及抗癌等藥理活性［1－2］，故具有廣闊的開發前景。但丹參素提取分離工藝煩瑣，純化困難，且該化合物具有鄰二酚羥基及α－羥基羧酸的結構，脂溶性差、易氧化，性質不穩定，生物利用度低，往往達不到預期的治療效果。這些因素極大地限制了丹參素在臨床中的應用和天然藥物的進一步開發，而對丹參素進行結構改造以獲得具有優秀的藥代動力學特性且空間構型穩定的丹參素衍生物的研究成為近年來的研究熱點，以丹參素鈉、丹參素冰片酯（DBZ）、丹參素異丙酯（IDHP）為代表的丹參素衍生物研究較為深入，但對其衍生物的藥理作用、藥效機制、藥代動力學研究報道較零散，筆者對此進行綜述，為進一步深入研究和開發創新藥物及臨床應用提供依據。

1 藥理作用與藥效機制

1.1 對心腦血管系統的作用

預防心肌缺血：丹參素鈉對心肌缺血－再灌注損傷（MI／R）的預防作用，一方面是通過抑制MI／R損傷的炎性反應來發揮心肌保護作用，權偉等［3］研究發現，丹參素鈉可顯著減少大鼠心肌梗死面積，降低大鼠血清中炎癥因子、腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細胞介素（IL）－1、IL－6的生成和釋放，改善心肌組織的病理變化；另一方面是通過降低心肌耗氧量來實現心肌保護的，沈陽等［4］研究發現，丹參素鈉可明顯增加麻醉犬心輸出量、冠脈流量，降低冠脈阻力、總外周阻力及心肌氧攝取率，作用強度與劑量有一定的量效關系。程亮星等［5］發現，丹參素異丙酯（IDHP）對離體大鼠缺血－再灌注損傷心肌具有保護作用，IDHP無論前保護還是后保護均能減輕心肌細胞線粒體結構損傷，改善心肌能量代謝，且這種作用隨劑量的增加而加強，藥性與復方丹參滴丸相似。趙宏蘇等［6］研究發現，全新丹參素衍生物ADTM可顯著抑制心肌細胞凋亡，從而減輕心肌細胞缺血損傷，保護心肌細胞。

抗腦缺血：袁恒杰等［7］研究發現，丹參素鈉可降低大鼠腦缺血－再灌注損傷（I／R）后對神經的損傷，減小腦梗死范圍，提高腦組織抗氧化能力，減少內皮功能降低，從而降低腦I／R對腦組織的損傷。劉明等［8］研究發現，DBZ可改善MCAT模型大鼠的神經癥狀，降低大鼠腦梗死范圍，提高腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活力，抑制丙二醛（MDA）降低，對三氯化鐵致大腦中動脈栓塞性缺血具有一定保護作用。張曉輝等［9］設計合成的DBE亦具有良好的抗心腦缺血活性，目前β－（3，4－二羥基苯基）－α－羥基丙酸酯類衍生物的設計及合成已作為開發心腦血管系統藥物的途徑之一。

擴張血管：王勝鵬等［10］研究丹參素異丙酯對大鼠腸系膜動脈的舒張作用及機制時發現，丹參素異丙酯（10－10～10－5mol／L）能顯著舒張去甲腎上腺素（NE）預收縮的血管；濃度依賴性地非競爭性抑制 NE，CaCl2，5－羥色胺（5－HT）的量效曲線；在去內皮的情況下，丹參素異丙酯能明顯抑制NE誘導的細胞內鈣釋放，推測其擴血管機制是通過抑制受體介導的外鈣內流和內鈣釋放而舒張血管，血管平滑肌細胞膜上的鉀通道參與了丹參素異丙酯的擴血管作用。而李靜等［11］在研究丹參素異丙酯對大鼠肺動脈的舒張作用及機制時發現，丹參素異丙酯可內皮依賴性地舒張大鼠肺動脈，其舒張血管效應可能與NO、前列環素（PGI2）途徑及鈣通道、鉀通道有關。丹參素異丙酯擴血管作用為其臨床用于治療高血壓等心血管疾病提供了試驗依據。唐云安［12］研究發現，丹參素異丙酯具有激活鈣通道、促進K＋外流的作用，且有濃度依賴性，推測其促進K＋外流的作用可能是其血管舒張的離子基礎。

抗動脈粥樣硬化（AS）：李靜等［13］研究發現，丹參素冰片酯可顯著降低高脂血癥大鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）水平，能降低大鼠AS斑塊中TLR4，MyD88和 NF－κB的表達，推斷其抗 AS的作用機制與阻斷TLR4／MyD88／NF－κB信號傳導通路中相關信號分子的過度激活，抑制炎癥細胞在動脈管壁集聚有關。

抗心律失常：王世祥等［14］在研究丹參素異丙酯對外源性自由基致心律失常的影響時發現，IDHP具有抗外源性自由基所致心律失常的作用，與陽性對照藥維拉帕米（VPL）相似。這為IDHP應用于臨床防治再灌注性心律失常提供了試驗依據。IDHP可通過減少自由基生成或清除自由基發揮抗心律失常作用，但其具體機制尚有待進一步研究。

1.2 抗氧化

吳麗紅［15］采用流動注射化學發光法研究了DBZ和IDHP的體外抗氧化能力，比較了DBZ、IDHP、抗壞血酸和蘆丁的抗氧化能力，試驗結果表明，無論是清除H2O2，還是，DBZ和 IDHP的清除能力都比抗壞血酸及蘆丁強。相比之下，DBZ對的清除能力要好，而IDHP清除H2O2和·OH的能力比較強。程亮星等［16］在研究丹參素異丙酯對D－半乳糖致衰老大鼠的抗氧化作用時發現，IDHP與維生素E具有相似的抗氧化作用，減緩大腦衰老，能使大鼠小腦、大腦、心臟及肝臟組織的SOD活性顯著升高，MDA含量顯著降低（P＜0.01）；IDHP21mg／kg組與維生素E組的SOD活性、MDA含量無顯著性差異。袁恒杰等［7］在研究丹參素鈉對大鼠腦I／R損傷的保護作用時發現，丹參素鈉具有抗氧化作用，丹參素鈉能顯著升高大鼠腦內的SOD、還原型谷胱甘肽（GSH－PX）活力，降低SOD活力和MDA含量，推測其抗氧化作用可能是其對大鼠腦I／R損傷具有保護作用的作用機制之一。

1.3 抗肝纖維化

魯海燕等［17］研究發現，丹參素異丙酯 1（IDHP1）可通過抑制心臟成纖維細胞ROS生成和p38磷酸化，抑制ISO引起異丙基腎上腺素（SD）大鼠心臟纖維化。

1.4 抗癌

吳映雅等［18］在探討丹參素鈉對大鼠肝癌細胞及自殺基因旁觀者效應影響時發現，丹參素鈉有明顯抑制癌細胞生長的作用，并能協同性增強tk／GCV系統對癌細胞的殺傷作用，增強自殺基因旁觀者效應。

1.5 其他

李振威［19］研究發現，丹參素鈉能有效預防股骨頭缺血壞死。丁建光等［20］研究發現，丹參素鈉對視網膜新生血管形成有一定的預防作用。金昔陸等［21］研究發現，8 種丹參素衍生物［22］均有體外抗血小板聚集活性，且強于丹參素。

2 藥代動力學研究

2.1 丹參素鈉

蓋蕓蕓等［23］研究了丹參素鈉在Beagle犬體內的藥代動力學，結果丹參素鈉靜脈滴注和口服的藥代動力學均符合二室開放模型，分布相半衰期 （t1／2α）為 2.23，3.32 h，表觀分布容積（Vd）為3.86 L ／kg，藥時曲線下面積 （AUC）分別為 1947.09，628.77μg／（min·L），口服生物利用度為 40% ，丹參素鈉在Beagle犬體內呈快吸收慢消除動力學特征。王娟等［24］對丹參素鈉及丹參注射液在大鼠體內的藥代動力學進行了比較，結果大鼠靜脈給予丹參素鈉和丹參注射液后的丹參素濃度－時間曲線均符合二室模型，兩藥t1／2α，AUC，CL等參數有顯著性差異。丹參注射液中共存成分可能影響丹參素的體內過程，加快其分布和消除。

2.2 丹參素冰片酯

劉少靜［25］對DBZ進行了藥代動力學研究，給家兔靜脈注射丹參素冰片酯后，血漿藥時曲線符合三室開放模型，其中分布半衰期t1／2α，t1／2β分別為 0.66，0.898min，消除半衰期t1／2γ為 5.463min，表觀分布容積為 0.338L ／kg，清除率（CL）為 0.146L ／（min·kg），AUC0～t和AUC0～∞分別為 157.126，205.452mg／（min·L），消 除 速 率常 數K10，K12，K21，K31，K13分別為每分鐘 0.431，0.042，0.772，0.258，0.445。從上述藥代動力學參數可見，丹參素冰片酯不適合于單純的靜脈注射劑型，可考慮采用藥劑學方法將其制成微乳等緩釋制劑，有利于延長藥物釋放時間，同時可增加藥物溶解度。所建立的方法能用于丹參素冰片酯的非臨床藥代動力學和生物等效性研究。

3 結語

中草藥中分離得到的許多活性天然產物往往有比較豐富的生理功能，但因資源有限等因素限制了進一步開發利用，若對其進行適當的結構改造，就可能開發出活性更高、特異性更強的全新藥物。基于我國國情，開展以活性天然產物為基礎的創新藥物研究是我國新藥研發工作者予以高度關注的研究領域。丹參素衍生物具有脂溶性好、穩定性強、生物利用度高等特點，且藥理活性與丹參素相似，其中有些化合物的活性和選擇性要強于丹參素，這為丹參素藥物創新研究奠定了基礎。

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