人感染H7N 9禽流感的治療與用藥

盧海波，戴德銀，沙 皖，胡曉藝

（中國人民解放軍第452醫院藥劑科，四川 成都 610021）

2013年2月9日至5月6日，我國長江三角洲滬、蘇、浙、皖及豫、魯、贛、閩、臺灣和北京等地區先后共確診新型重組人感染H7N9禽流感130例，死亡35例，康復出院57例。最新研究結果表明，已從活禽市場的雞、鴨、鵪鶉和鴿子采樣中檢測出了H7N9病毒（H7N9V），與患者體內分離出來的H7N9病毒進行遺傳學比較研究，發現病毒株之間基因序列高度同源（99%），證實H7N9病毒發生了從禽類向人類的傳播，目前尚處于禽傳人而未建立有效的人際間的散在性傳播方式。中國科學院、中國疾病預防控制中心及相關高校的科研人員發現，H7N9V至少有2個分支，基因突變致H5N1獲空氣傳播能力。由于H7N9V感染者的癥狀與H7N1 禽流感大致相似［1－3］，潛伏期為 5 ～ 10 d，發病進展快，死亡率高，及早發現并及時正確治療很重要，筆者主要論述H7N9V和H5N1V感染的治療及有效用藥，包括發病初期及輕癥患者用藥原則，重癥患者采用“四抗二平衡”方法和人工肝技術等，現報道如下。

1 發病初期及輕癥患者治療與用藥原則

抗H7N9V感染多選用口服用神經氨酸酶抑制劑，如奧司他韋（達菲、特敏福、oseltamivir）、扎那米韋（也青、zanamivir）鼻吸入泡囊劑。病情輕微無炎癥可不輸液、不輸氧。38℃以上者可對癥選用口服退熱藥，必要時也可靜脈滴注退熱。發現及時，就診及時，正確對癥治療。宜吃易消化且有營養的飲食。上海1例4歲患兒主要口服達菲而康復出院，北京1例7歲女患兒口服達菲使體溫由40.2℃降至38.5℃時，并用中藥白虎湯銀翹散加減湯劑，3～4 h后降至正常范圍，病情控制良好，經連續3次H7N9核酸檢測陰性后也康復出院。

2 重癥患者治療與用藥

2.1 “四抗二平衡”方法

浙江大學附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室主任李蘭娟院士帶領的研究團隊對H7N9禽流感重癥患者采用“四抗二平衡”方法治療：抗病毒治療，應用神經氨酸酶抑制劑如口服達菲，或吸入也青，或靜脈滴注我國首個剛獲批準擬用于抗禽流感的神經氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液；抗休克治療，目的是維持重癥患者的血壓正常；抗低氧血癥治療，包括吸氧或使用呼吸機等是為了改善危重患者的呼吸窘迫綜合征；抗感染，撤下“高檔”抗生素，對癥使用簡單有效的抗感染藥物；二平衡是通過維持患者體內電解質平衡和腸道微生物平衡，讓腸道微生物達到一個良好狀態，最終調動患者自身抵抗力，一同與疾病抗爭。

2.2 人工肝技術的應用

臨床研究發現，H7N9感染者癥狀與H5N1禽流感大致相同，患者出現高熱和下呼吸道癥狀（特別是呼吸困難），隨后3～14 d內出現呼吸衰竭。李蘭娟院士針對重癥感染患者普遍存在“細胞因子風暴”的現象，創造性地應用人工肝技術清除患者體內堆積的炎癥因子，可有效抑制炎性反應，幫助重癥患者渡過器官功能衰竭難關，臨床治療效果顯著。至2013年5月16日，浙江省累計報告H7N9感染確診病例46例，其中死亡9例，痊愈27例，繼續住院治療10例。

3 H 7N9病毒感染用藥

3.1 神經氨酸酶抑制劑

奧司他韋（奧他米韋、達菲、特福敏、oseltamivir）為奧司他韋羥酸鹽的口服前體藥物，對甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶具有選擇性的抑制作用，其抑制神經氨酸酶活性的效力比扎那米韋高3～6倍，口服后1～2 h在腸道完全吸收，絕對生物利用率達75%，血漿蛋白結合率為64.2%，半衰期（t1／2）為2～8 h，主要由腎臟排泄，對H1N1及H7N9感染在發病后24～36 h內用有良效。用量成人患者一般為 150mg／d，患兒一般為 2 ～2.5mg／（kg·d），均分2次服用，連用5 d，腎功能損害者劑量減半或遵醫囑，孕婦應權衡利弊而慎用。早期防治均有良效，其主要不良反應有惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈，通常在首次給藥后發生，并在1～2 d后逐漸消失，約有1%的患者不能耐受而停藥［4］。

扎那米韋（zanamivir，也青）的作用機制同達菲，對流感病毒的抑制是以慢結合的方式進行，有高度特異性。經口鼻吸入本品每次5mg，每日2次，2 h內4% ～7%的藥物被全身吸收，t1／2為2.9 h；靜脈注射后本品消除半衰期（t1／2β）為 1.6 h，87% 的原藥由尿中排出；經鼻給藥尿中排出原藥量僅占4% ～10%，血漿t1／2為3.4 h，生物利用度為 10% ～25%。正常人t1／2為 3.1 h，輕中度腎功能不全者為4.7 h，重度腎功能不全者為18.5 h，臨床用于12歲以上兒童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入給藥，每次5 ～10mg，每日 2 次，連用 5 d，其余參見達菲［4］。

帕拉米韋氯化鈉注射液的作用機制同達菲。為我國具有獨立知識產權且對478例甲型流感有明顯療效的抗流感新藥，該藥在日本和韓國已取得了上市許可，亦是我國首個靜脈給藥的神經氨酸酶抑制藥，尤其是患者對其他神經氨酸酶抑制劑療效不佳或產生耐藥時使用本品有良效。成人患者一般靜脈滴注給藥，每日1次，每次300～600mg（1～2瓶），療程1～5 d或遵醫囑調整用法用量。主要不良反應有腹瀉、惡心、頭暈、頭痛、白細胞減少，在用藥期間須密切觀察患者反應和病情變化，尤其是中重度腎病患者、孕婦、哺乳期婦女和對其過敏者應禁用，采取綜合治療。

3.2 中醫藥輔助對癥用藥

蓮花清瘟膠囊［5］的組方為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草、淀粉，能清瘟解毒，宣肺泄熱。國家衛計委日前發布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1－2版）》中，蓮花清瘟膠囊作為可治療該病的中成藥被列入其中。該藥亦為辛涼解表乙類中成藥，它使甲型流感患者病毒核酸轉陰的時間與達菲無差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛的效果優于達菲，曾獲2011年度國家科技進步獎二等獎。該藥還可預防呼吸道感染，抑制多種炎癥因子，減輕汽車尾氣引起的呼吸道炎癥損傷，可以提高呼吸道免疫功能，減少各種病毒的感染機會。一般成人患者口服膠囊劑4粒（每粒0.35 g），或沖服顆粒劑1袋（6 g），均每日3次，或遵醫囑用藥。此外，北京首例H7N9感染患兒服用白虎湯銀翹散加減湯配合達菲治療3～4 h后逐漸退熱至體溫正常，并已康復出院，說明該藥對H7N9感染的高熱者在早期是有效的。

銀翹散合白虎湯適用于發熱、高熱、咳嗽、痰少、喘悶、白細胞減少或疑似、確診等患者，疫毒犯肺，肺失宣降證；臨床表現為發熱、咳嗽、少痰、頭痛、肌肉關節疼痛，舌紅苔薄，脈數滑的患者。組方參考劑量：金銀花30 g，連翹15 g，炒杏仁15 g，生石膏30 g，知母 10 g，桑葉 15 g，蘆根 30 g，青蒿 15 g，黃岑 15 g，生甘草 6 g。能清熱解毒，宣肺止咳。水煎湯服用，每日1～2劑，每4～6小時服用1次。咳嗽甚者加枇杷葉15 g，浙貝母10 g。

此外，疏風解毒膠囊、金蓮清熱泡騰片和喜炎平注射液等具有清熱解毒，宣肺止咳功效，亦可選用。

參脈注射液［5］藥物組成為紅參、麥冬，其有效成分為人參皂苷、麥冬皂苷等，具有清解肺毒、扶正固脫之功效。為國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄甲類藥品，屬益氣復脈劑，限二級以上醫院急重癥搶救使用［6］。國家衛計委日前發布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第 2版）》中，它作為可治療該病的中藥注射液被列入其中。已廣泛用于臨床，特別在危急重癥（如休克、急性呼吸窘迫綜合征等）治療中取得了良好的效果。但高血壓及陰盛陽衰者慎用或不宜用。一般成人患者每日僅1次肌肉注射2～4 mL，或10～20 mL加入5%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后靜脈滴注，或遵醫囑［5］615。

對于H7N9感染患者出現高熱、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克癥狀時，尚可選用參附注射液，或宣白承氣湯合參萸湯（生大黃10 g，全瓜蔞30 g，炒杏仁10 g，炒葶藶子30 g，生石膏30 g，生梔子 10 g，虎杖 15 g，萊菔子 15 g，山萸肉 15 g，西洋參 15 g）。水煎湯服用，每日1～2劑，每4～6 h口服或鼻飼1次。高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語者，上方送服安宮牛黃丸；肢冷、汗出淋瀝者加炮附子、煅龍骨、煅牡蠣；咯血者加赤芍、仙鶴草、功勞葉；口唇紫紺者加益母草、黃芪、當歸。

3.3 積極研發H7N9疫苗

李蘭娟院士已完成對H7N9禽流感種苗的研究，并積極研發、正確、合理使用H7N9疫苗的方法，將會給我們帶來最美好、最實際的良好預期。

4 討論

人感染H7N9患者不全都是重癥患者，從輕癥到重癥的過渡期一般為7～10 d，因此患者一旦有發熱、咳嗽等癥狀，應及時就醫，以利于早診斷、早治療。使用神經氨酸酶抑制劑最好在發病后24～36 h內，此時段用藥效果最好，一般連用5 d。

對人感染H7N9重癥患者應監測呼吸，保護臟器，防呼吸衰竭，對合并感染伴高熱患者，必須及時、合理抗感染，但不能一來就“下猛藥”或用“高檔抗生素”，而應根據病情注重個體差異治療，盡可能防止或減少菌群失調及其一系列不良反應發生。

板藍根及其復方制劑曾在預防H1N1流感和H3N2等普遍流感時曾起到過一定作用［3］，現有防治普通流感的中西藥物和復方制劑多達100多種，能否抗H7N9感染還有待驗證，尤其熬制大鍋湯或烹飪成藥膳大眾食用或一家老小盲目服用。用玉屏風膠囊預防H7N9禽流感尚無循證醫學證據，甚至大量用于養殖業飼料添加劑，值得商榷，防止盲目使用。

在2013年5月14日召開的哈爾濱市防控禽類H7N9流感新聞發布會上，中國農科院哈爾濱獸醫研究所國家禽流感參考實驗室研究員、博士生導師王秀榮認為，H7N9流感病毒之前并未在禽類的流感病毒常規監測中被發現，其宿主并非禽類，其準確命名應為“亞型H7N9流感病毒”，該流感病毒是低致病性的，在家禽中傳播能力有限。

參考文獻：

［1］戴德銀，盧海波，郁 杰.禽流感及其防治對策［J］.現代臨床醫學，2006，32（2）：155 －157.

［2］戴德銀，代升平.常見病診斷與用藥［M］.第2版.北京：化學工業出版社，2012：322 －323.

［3］黃春林，朱曉新.中藥藥理學與臨床［M］.北京：人民衛生出版社，2006：88 －106.

［4］戴德銀，代升平.實用新藥特藥手冊［M］.第5版.北京：人民軍醫出版社，2012：174 －175.

［5］戴德銀，呼永河，代升平.新編簡明中成藥手冊［M］.第2版.北京：人民軍醫出版社，2011：12.

［6］四川省人力資源和社會保障廳.四川省基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄［M］.成都：四川辭書出版社，2010：84.