人參降糖作用的研究進展△

薛濤，夏朝霞，鄔麗莎，王瓊*，劉靖

(1.瀘州醫學院 醫學基礎研究中心，四川 瀘州 646000；2.中國醫學科學院 藥用植物研究所，北京 100193；3.瀘州市人民醫院，四川 瀘州 510500；4.北大未名生物工程集團有限公司 未名天人藥業有限公司，北京 101300)

國家自然基金項目(81001655)；航天醫學基礎與應用國家重點實驗室開放基金資助項目(SMFA12k01)

*

王瓊，博士，副研究員，碩士生導師，主要研究方向：中藥神經藥理學與航天醫學；Tel:18911531683,

E-mail:wqimplad@126.com

人參降糖作用的研究進展△

薛濤1，2，夏朝霞3，鄔麗莎1，王瓊1*，劉靖4

(1.瀘州醫學院 醫學基礎研究中心，四川 瀘州 646000；2.中國醫學科學院 藥用植物研究所，北京 100193；3.瀘州市人民醫院，四川 瀘州 510500；4.北大未名生物工程集團有限公司 未名天人藥業有限公司，北京 101300)

糖尿病是目前世界上比較頑固的慢性疾病之一，該病能引起多種嚴重的并發癥，當前還沒有完全有效的根治方法。人參是我國的名貴藥材之一，其藥理作用十分廣泛，降低糖尿病患者血糖，保護患者腎臟功能是人參重要的藥理作用之一。人參成分多樣，各個成分降糖效應不一樣，針對不同類型的糖尿病，其降糖機制也不一樣。本文就近10年的研究情況，對人參不同成分的降糖效應及人參的降糖機制作一綜述。

人參；降血糖；糖尿?。痪C述

糖尿病是以血糖持續升高為主要特征，影響全身營養物質代謝并且易發多種嚴重并發癥的慢性疾病，表現為高血糖和糖尿，常伴有多組織、多器官的慢性并發癥，嚴重影響機體正常功能。隨著我國社會的發展和人們生活模式的變化，糖尿病患病率逐年上升。據調查，糖尿病已列為危害人類健康的三大疾病之一。到目前為止，臨床治療主要通過藥物治療、加強運動、控制飲食等方法控制血糖和減少糖尿病并發癥[1]，還沒有找到充分有效的消除糖尿病的方法，而且，大多數降糖藥物，如二甲雙胍、阿卡波糖等都有一定的副作用[2]。因此，越來越多的研究者專注于對中藥降糖作用的研究，其中人參尤為顯著。本文就近10年對人參降糖作用的研究情況作一綜述。

1 人參概述

人參為五加科植物人參屬的根莖，為多年生草本植物，是馳名中外的名貴藥材。人參在中國藥用歷史悠久，早在第一部本草專著《神農本草經》就有所記載，《本草綱目》也對人參極為推崇。人參具有多種祛病養生功效，在中草藥中被稱為“百草之王”。近年來，越來越多的學者將目光轉向人參降低血糖的作用。人參雖然不能代替胰島素，但是能夠緩解癥狀，起到相當有利的輔助作用。人參尚有抗消渴病氣陰虛疲勞和缺氧的作用?，F代醫藥學研究發現，人參成分復雜，有降血糖功效的成分包括人參提取物、人參皂苷、人參多糖、人參多肽等，這些成分對正常及多種糖尿病動物模型的血糖濃度均有調整作用，能使紊亂的代謝過程正?；瑥亩_到改善糖尿病病情的效果。人參皂苷是人參藥理活性最重要的成分，在人參的根莖、葉、果實中均有，且三種部位提取的人參皂苷作用基本相同。目前，從人參莖葉中分離出來的人參皂苷有近60余種[3]；人參多糖主要由人參淀粉和人參果膠組成，起藥理作用的主要是人參果膠；人參多肽主要由14個氨基酸組成，分子量為1 400左右。

2 人參各成分的降糖效應

2.1 人參皂苷的降糖效應

有報道指出，人參皂苷的不同單體都能對抗不同糖尿病模型引起的高血糖，增強胰島素對糖代謝的影響。張建中等[4]通過在早期糖尿病腎病患者服藥過程中加用人參總皂苷75 mg/d，檢測到患者尿微量白蛋白(提示腎臟功能異常)排泄量顯著降低，同時發現患者并發癥也減輕了。通過對糖尿病大鼠模型口服人參皂苷的實驗證實，人參皂苷中的活性成分Re能顯著降低實驗動物血糖，其抗糖尿病效果良好，同時提高了葡萄糖耐受量能力[5-6]。通過實驗證實，用人參皂苷Re治療肥胖型糖尿病小鼠，12 d后其血糖接近正常，糖耐量也得到改善[7]。人參皂苷中的Rb1、Rb2、Rb3也有降低血糖的作用，其作用與胰島素增敏劑作用類似。

2.2 人參多糖的降糖效應

人參多糖是人參的主要活性成分之一，占人參總重的4%～6%。有實驗已證實，人參多糖50～200 mg·kg-1給小鼠腹腔注射或皮下注射均可引起血糖和肝糖原含量降低[8]。研究表明[9]，人參多糖給糖尿病模型小鼠腹腔注射20 min后，即可檢測到血清胰島素含量的增加，對切除腎上腺的大鼠仍能降低其血糖和肝糖原。

2.3 人參多肽的降糖效應

人參多肽主要通過增加葡萄糖的利用率并減少腸道對葡萄糖的吸收來降低血糖。據文獻報道[10]，從人參根中提取的人參多肽按50～200 mg·kg-1的劑量給正常大鼠和多種糖尿病模型大鼠靜脈注射或皮下注射給藥，實驗動物的血糖值均明顯降低，且血糖的降低隨劑量的增加而增加，并且實驗動物的腎上腺素對肝糖原的分解能力也增強，腎上腺切除并未影響其降低肝糖原的作用。

2.4 人參提取物的降糖效應

人參提取物對糖尿病有降低血糖值、減少酮體、促進糖吸收的作用。孫冬梅等實驗證實[11]，給予正常高血糖模型小鼠(EP小鼠)人參水提物200～400 mg·kg-14 h后血糖值均有降低，EP小鼠血糖值降低程度更明顯。陳艷等[12]驗證了人參水提物不僅能降低小鼠血糖，改善小鼠葡萄糖耐量，還能降低血清甘油三酯。用人參果提取物給糖尿病小鼠灌胃，5 d后其空腹血糖明顯降低，并且其胰島素敏感性增加[13]。研究發現，西洋參葉提取物能夠降低肥胖型糖尿病小鼠模型空腹血糖，并改善其腹腔注射葡糖糖耐量[14]。

3 人參治療糖尿病機理的研究

糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要特征的內分泌代謝綜合征疾病[15]。胰島B細胞合成和分泌胰島素，經血液循環到全身各組織器官的靶細胞，與特異受體結合，引發細胞內物質代謝的效應，在此過程中任一環節異常均可導致糖尿病[16]。《本草經疏》曰：“消渴者，津液不足之侯也。氣回則津液升，津液升則渴自止也”。作為治療糖尿病的常用中藥，人參成了越來越多的科學家們攻克糖尿病難關的關注點。掌握人參降低血糖的機理，有利于更好地利用人參治療糖尿病。據文獻記載，人參的降糖機理主要有以下幾點：

3.1 促進胰島素分泌，增加血清胰島素含量

胰島素是人體唯一降低血糖的激素，是維持正常血糖不可或缺的重要激素，其分泌不足將直接導致糖尿病的發生，人參可通過多種途徑增加血清胰島素含量。

3.1.1 直接刺激胰島B細胞分泌胰島素 高鈞等[17-18]實驗證實，人參皂苷Re 50，100 mg·kg-1給糖尿病大鼠連續灌胃4周，能顯著降低血糖水平，其機制可能是促進了胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌。GLP-1本身具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，其次，GLP-1還能刺激胰島B細胞分泌胰島素，抑制攝食量，改善糖尿病的癥狀[19]。人參皂苷Re還能選擇性的提高胰島B細胞神經叢的酶的活性和海馬區ACHE的活性，從而起到抵抗糖尿病的作用[20]。人參皂苷Rh2能刺激神經末梢釋放乙酰膽堿，從而活化胰島細胞M受體，促進其分泌胰島素。

3.1.2 修復和增強胰島B細胞活力 實驗證實[22]，糖尿病小鼠模型的胰島都有一定程度的損傷，鏡下胰島細胞形態發生改變，細胞排列稀疏，紊亂不均，胰島細胞發生破壞和萎縮。使用人參皂苷Rb3治療的四氧嘧啶型糖尿病小鼠胰島組織其損傷程度有所減小，其細胞形態結構基本接近正常。研究發現，西洋參提取物能在降低血糖的同時，阻止胰島B細胞凋亡[23]。另外，人參皂苷Rb1還有增強胰島B細胞活力的功效。

3.2 增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是一種異常的生理狀態，是Ⅱ型糖尿病(胰島素非依賴型糖尿病)發病的重要原因，即靶細胞對胰島素不敏感，需要相對較多的胰島素才能維持正常血糖濃度。其產生機理有以下幾種：①胰島素結構異常；②胰島素與受體不能正常結合；③胰島素降解過快；④胰島素受體缺陷；⑤代謝過程信號傳遞錯誤。人參可從多種途徑增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。葡萄糖載體亞型4(GLUT4)對維持血糖內穩態有著重要的作用，它的存在可以減少胰島素抵抗的發生。GLUT4主要功能是負責部分葡萄糖轉運。用western blot法檢測高血糖模型小鼠的蛋白質變化，發現實驗動物的肝糖轉運載體(GLUT2蛋白質、GLUT4蛋白質)表達明顯增加，認為人參的降血糖作用機制可能是因為人參皂苷能抑制腸道對葡萄糖和脂肪的吸收，上調葡萄糖轉運載體GLUT2和GLUT4蛋白質、激活胰島素信號傳導通路等，提示其有改善胰島素抵抗的作用[24]。殷惠軍等[25]還發現西洋參莖葉能通過促進GLUT4易位、c-cb1結合蛋白基因轉錄達到改善胰島素抵抗的作用。另外，從基因的角度分析，人參可以進入細胞核調控某些基因的表達。人參皂苷Rb1可激活PPARγ的轉錄，同時增加其下游基因脂肪酸結合蛋白(ap2)的表達和細胞內甘油三酯的含量，促進脂肪細胞的分化，增加葡萄糖轉運量[26]。PI3K-Akt是胰島素與其受體結合后激活的通路之一，只有當此通路激活后，下游的一系列生化反應才能發生，現已有實驗驗證，人參皂苷能顯著促進PI3K通路的激活，逆轉胰島素抵抗現象[27]。

3.3 促進外周組織和靶器官對糖的利用

肝臟是合成糖原、抑制糖異生的的重要器官，肝臟糖代謝出現紊亂，會直接導致機體血糖升高。有研究發現[22]，人參能增強肝細胞合成糖原，促進葡萄糖的利用，減少糖異生，從而降低血糖，其機制可能是通過調節肝臟糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)來實現的。人參水提物還能促進葡萄糖轉化成甘油三酯儲存，從而調節糖與脂肪之間的相互轉化。此外，人參皂苷可明顯減輕肝組織膠原的沉積，對糖尿病引起的肝臟損傷有一定的保護作用[28]。

3.4 延緩腸道對葡萄糖的吸收

α-葡萄糖苷酶是一種存在于小腸絨毛粘膜細胞刷狀緣的酶類，它能使食物中的多糖水解成單分子的葡萄糖，此酶活性受抑制，可降低糖尿病患者餐后血糖，改善并預防糖尿病并發癥的發生和發展。陳艷等[29]實驗結果顯示，人參果膠對大鼠小腸的α-葡萄糖苷酶具有顯著的抑制作用，這種抑制作用存在劑量依賴關系。人參單體皂苷Re和人參果提取物都對α-葡萄糖苷酶有較強的抑制作用，但在相同濃度情況下，人參果提取物對α-葡萄糖苷酶抑制作用更強，在10 mg·kg-1的濃度下，人參果提取物幾乎能完全抑制α-葡萄糖苷酶的活性。

3.5 影響糖代謝的某些環節

糖代謝紊亂是糖尿病常見的癥狀之一，人參能通過改善這一環節，減輕糖尿病的癥狀。人參降血糖的機制主要是通過調節多個糖尿病相關基因的表達，使肝臟腺苷酸環化酶和磷酸化酶活性增強，環磷酸腺苷水平升高和乳酸脫氫酶活性降低，促進葡萄糖轉化成甘油三酯儲存，此效應與胰島素作用相似[14]。這說明人參降血糖機制之一是通過加速葡萄糖利用，增強有氧糖酵解而使血糖降低[30]。人參多糖降血糖機制比較復雜，它既能促進胰島素的釋放，也能提高機體對胰島素的敏感性，但其主要作用可能是由于其明顯增強了與線粒體氧化磷酸化作用相關的二個重要呼吸酶：琥珀酸脫氫酶(SDH)、細胞色素氧化酶(CCO)的活性，從而加速了糖的有氧氧化代謝過程[31]。人參多糖在降低血糖的同時也降低了肝糖原含量，其機制可能是因為人參多糖抑制乳酸脫氫酶(LDH)的活性，使乳酸生成減少，因此回到肝臟合成肝糖原的乳酸減少的緣故。

3.6 提高免疫功能

糖尿病患者在給予降糖藥的同時注射人參皂苷后血中sIL-2R水平下降，而CD4/CD8、NK細胞活性顯著增高。IgG、IgM是體液免疫反應的主要效應因子，給予糖尿病大鼠人參白虎湯則明顯提高血清IgG、IgM的含量，人參醇提物也可降低糖尿病小鼠遲發型免疫反應[32]。周婭紅[33]通過實驗證實，人參總皂苷可明顯提高免疫力低下小鼠的血清IgM、IgG的含量，促進免疫力低下小鼠的非特異性免疫功能，說明人參不僅可提高糖尿病所致的細胞免疫功能低下而且可提高體液免疫功能，減輕自身免疫反應的損傷。另外，王俊霞等[34]用人參醇提物治療糖尿病小鼠，發現小鼠血清自身抗體水平降低，C肽(可增加葡萄糖的攝取和利用)分泌增加，自身免疫反應損害減輕，血糖降低。由此可以推測人參能通過調節機體免疫功能，改善機體一般狀況，修復殘存胰島B細胞，達到降低血糖的目的。

3.7 改善腎臟功能

人參不僅能控制糖尿病癥狀，對糖尿病并發癥也有很好的預防和治療的效果。國外學者實驗研究表明[35]，口服熱加工西洋參能明顯降低腎臟中 N(ε)-(羥甲基)賴氨酸的聚集和糖基化終產物受體的表達，減少糖尿病腎病的發生。Park M J等學者[36]檢測了人參皂苷中的活性成分對糖尿病條件下，血管系膜細胞外纖維連結蛋白表達的影響，發現它能抑制纖維連結蛋白的表達，從而對糖尿病腎病有保護作用，其可能機制是人參皂苷Rb1下調了TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)的表達水平。另外，張麗娜[37]通過實驗證實，口服人參皂苷可以使腎小球體積增大，基底膜厚度增加，改善糖尿病大鼠腎臟的病理損害，同時，還能顯著減少糖尿病大鼠24h尿蛋白，其具體機制可能與大鼠腎組織MCP-1的mRNA轉錄水平下降導致MCP-1蛋白表達水平下降，最終減少腎組織的氧化應激作用有關。蘇建明等[38]通過用人參皂苷治療糖尿病大鼠進一步證實，人參皂苷的腎臟保護作用主要是通過提高腎組織基質金屬蛋白酶9(MMP-9)，降低IV型膠原(Col-IV)的表達實現的。MMP-9表達水平的增加，可減少腎組織外基質的聚集，減輕腎臟的纖維化。

3.8 其他

人參除以上作用外，還可抑制腸道對脂肪的吸收，減輕糖尿病患者體重；調節血脂，減輕脂質過氧化[39]，改善糖尿病患者血液高凝狀態，延緩糖尿病患者心血管疾病的發生；以及對糖尿病病人血壓的調節等，實現降低糖尿病人血糖。

4 小結與展望

糖尿病作為21世紀嚴重危害人類健康的慢性疾病，是近年來研究的一個熱點。人參及其有效成分降糖作用越來越受到人們的關注，它不僅能控制糖尿病病人血糖，還能改善預后，并且無毒副作用。人參降糖機制呈現多途徑、多靶點的特點，與西藥相比有很大的優越性[40]。但由于人參成分復雜，各組分之間相互協同或拮抗，因此選擇正確有效的成分，才能發揮持續有效的降糖作用。人參治療糖尿病雖有很好的應用前景，但其治療糖尿病的藥效研究很多仍停留在動物實驗階段，應加強藥物臨床應用研究。由于人參降血糖的機制尚未完全明確，還需進行更深入的研究，才能為更好地為防治糖尿病提供理論依據。

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HypoglycemicActivityResearchProgressofGinseng

XUETao1,2,XIAChaoxia3，WULisha1，WANGQiong1*，LIUJing4

(1.BasicmedicalresearchLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China；2.InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcadamyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China；3.LuzhouPeople’sHospital,Luzhou510500,China；4.WeimingTianrenTCMCo.,Ltd.,BeijingSinobiowayGroupCo.,Ltd.,Beijing101300,China)

Diabetes is one of chronic and stubborn diseases in the world, which can cause serious complications. Currently, there is no definite method to cure it. Ginseng is one of the famous herb medicines in China, it has many pharmacological effects. Reducing blood glucose and protect the normal renal function of diabetes patients is one of the most important pharmacological effects of ginseng. Ginseng has variety ingredients, and hypoglycemic mechanisms of their hypoglycemic effects are not the same. This paper reviewed the research progress of different hypoglycemic components of ginseng and its hypoglycemic mechanic during the nearest 10 years.

Panax ginseng; Hypoglycemic activity; Diabetes mellitus; Review

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.05.022

2013-04-28)