以微管相關蛋白Tau為靶點的抗阿爾茨海默病藥物研究進展①

鄶學先，于建春，張蘭

·綜述·

以微管相關蛋白Tau為靶點的抗阿爾茨海默病藥物研究進展①

鄶學先1,2,3，于建春2，張蘭3

阿爾茨海默病(AD)是老年人最常見的神經退行性疾病。微管相關蛋白tau的改變與AD發病和進展密切相關。以tau蛋白為靶標進行AD防治藥物研究已成為近年AD研究領域的一大熱點，主要包括抑制tau蛋白磷酸化、聚集，加速tau蛋白解聚。本文對以tau蛋白為靶標的AD防治藥物研究的現狀進行綜述。

阿爾茨海默病；神經纖維纏結；微管相關蛋白tau；藥物；綜述

[本文著錄格式]鄶學先，于建春，張蘭，等.以微管相關蛋白tau為靶點的抗阿爾茨海默病藥物研究進展[J].中國康復理論與實踐,2014,20(3):240-244.

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，是老年期癡呆最常見的類型，臨床早期表現主要為患者記憶力減退和生活自理能力下降，最終導致進行性認知功能障礙和缺失、神經行為異常、出現精神狀況、生活自理能力完全喪失。在AD患者腦中，與神經元丟失相伴隨出現的主要有兩大病理改變：位于神經元外由β-淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques,SP)和神經元內由異常過度磷酸化的微管相關蛋白tau構成的神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)[1-3]。以Aβ和tau蛋白為靶點治療AD藥物的開發，成為治療AD的研究熱點。本文對以tau蛋白為靶點進行AD防治藥物研究的現狀進行綜述。

1 tau蛋白的功能及其轉錄后修飾

tau蛋白是神經元內一種含量最高的微管相關蛋白，是高度不對稱的含磷糖蛋白，主要分布在中樞神經系統的神經元軸突和胞漿內，正常生理功能是誘導與促進微管蛋白聚合成微管。微管蛋白與tau蛋白結合后，可作為早期微管組裝的核心，促進其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管，維持其結構的穩定性，降低微管蛋白分子的解離，對于神經元胞內物質的傳輸起到重要作用[4-6]。

正常老年人腦內有tau蛋白及少量過度磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau,P-Tau)。AD患者腦內tau蛋白總量增加，正常tau蛋白減少，而異常的磷酸化tau蛋白大量增加。tau蛋白異常過度磷酸化被認為是AD等神經系統病變腦神經元降解的重要初始步驟，磷酸化后的tau蛋白與微管蛋白的結合能力明顯下降，喪失了促進微管組裝的功能。tau蛋白從微管上脫落下來后可以相互聚集，形成具有神經毒性的寡聚體，在退變神經元的胞體聚集成雙螺旋纖維絲，導致NFT的形成而失去其生物學功能，影響微管的功能和結構，導致神經元功能紊亂和退行性變[7-10]。

tau蛋白與微管的結合能力主要通過絲氨酸/蘇氨酸(Ser/ Thr)介導的磷酸化途徑進行調控，是調節tau蛋白與微管親和力的最重要機制[11]。tau蛋白磷酸化水平受催化tau蛋白磷酸化的蛋白激酶與催化tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶的相對活性所控制。蛋白激酶活性升高和/或磷酸酯酶活性下降均會引起tau蛋白發生過度磷酸化。催化tau蛋白磷酸化的激酶主要有糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)、細胞周期依賴性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase-5,CDK-5)、cAMP依賴性蛋白激酶(cyclic-AMP-dependent protein kinase,PKA)，此外還有c-jun氨基末端激酶(c-jun amino tesminol kinase,JNK)、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、Ca2+/鈣調節蛋白依賴性激酶Ⅱ(cAMPK-Ⅱ)、微管結合調節激酶(microtubule affinity-regulating kinase,MARK)。可以使tau蛋白去磷酸化的磷酸酯酶包括蛋白磷酸酶-2A(protein phosphatase-2A,PP-2A)、PP-1、PP-2B、PP-5，其中PP-2A是最重要的酯酶，其次為PP-1、PP-5和PP-2B[3,12-14]。

tau蛋白的異常過度磷酸化不但涉及蛋白激酶和磷酸酯酶的相互作用，而且與O位N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)糖基化修飾密切相關。tau蛋白的磷酸化和O-GlcNAc糖基化相互關聯、相互調節。蛋白質O-GlcNAc糖基化是存在于細胞漿和細胞核的動態蛋白翻譯后修飾，其修飾位點常與磷酸化位點相同或相鄰。tau蛋白的磷酸化受O-GlcNAc糖基化修飾的負性調節，即蛋白質O-GlcNAc糖基化修飾水平下降，將導致這些位點的磷酸化水平升高[15]。降低細胞的糖基化能夠誘導AD樣神經細胞的過度磷酸化和細胞活性下降，影響神經絲蛋白軸突轉運功能；增加細胞糖基化能夠改善細胞磷酸化，可保護神經細胞AD樣退行性變和神經絲蛋白功能。

2 藥物對tau蛋白的影響

以tau蛋白作為AD治療靶點可以有多種機制：抑制tau蛋白磷酸化，促進tau蛋白脫磷酸化，抑制tau蛋白聚集，加速tau蛋白解聚，增加tau蛋白從中樞神經系統清除，抑制tau蛋白的下游作用等。

2.1 抑制tau蛋白磷酸化

鋰是發現的第一類tau蛋白激酶GSK-3β特異性抑制劑，劑量依賴性下調GSK-3β的表達，上調抗凋亡因子Bcl-2、神經營養因子，降低Aβ毒性，降低tau蛋白的磷酸化程度，具有神經保護作用[16]。鋰能和鎂競爭與GSK-3的結合，減少GSK-3的活性，也可通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)介導發揮GSK-3β抑制作用。過表達突變tau蛋白和GSK-3β轉基因鼠，隨年齡增加出現tau蛋白高度磷酸化，并伴有NFT形成。用氯化鋰可阻止tau蛋白高度磷酸化，減少不溶性tau蛋白[17]。動物研究證實，在tau蛋白病理改變的早期，鋰鹽可阻礙tau蛋白的過度磷酸化，并阻滯疾病的進一步進展；但在病理改變的晚期，鋰鹽對已經聚集的tau蛋白纖維沒有作用。因此推測鋰鹽可能對于早期AD有治療作用[16,18]。

精神病治療藥物丙戊酸鹽(valporoate)在轉基因模型和細胞模型中能抑制GSK-3β，減少tau蛋白磷酸化[19]。丙戊酸鹽對輕中度AD患者可減輕患者激動、精神不正常的癥狀，有望控制AD的發病，已進入Ⅲ期臨床研究階段[17]。

Tideglusib(NP-031112,NP-12)是一類噻二唑烷酮衍生物，非ATP競爭性地抑制GSK-3活性，降低腦組織中的tau蛋白磷酸化水平和Aβ聚積。不同的動物實驗表明，NP-12可以降低腦內tau蛋白磷酸化水平以及Aβ沉積，改善學習、記憶、認知能力，有阻止神經元丟失的功效。目前已進入Ⅱ期臨床研究[20-22]。

美金剛(Memantine)是一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，兼有拮抗NMDA受體和tau蛋白過度磷酸化的雙重作用。研究發現，美金剛能減少AD患者腦脊液tau蛋白磷酸化水平，阻止過表達PP-2A抑制因子2(I2PP2A)誘導的PP-2A活性抑制，并減少tau蛋白磷酸化。臨床證明對治療中度和嚴重AD有效[23-25]。

2.2 抑制tau蛋白聚集

亞甲藍(methylene blue,MB；TRx-0014；吩噻嗪類藥物的一種)可干擾tau蛋白的組裝，有效阻止tau蛋白聚集；同時具有抗氧化作用，增強線粒體的功能[17]。近期研究發現，亞甲藍不僅可以抑制tau蛋白聚集，還可以降低腦內Aβ水平。動物實驗中單獨或聯合使用卡巴拉汀均可有效逆轉學習功能喪失、記憶缺陷。亞甲藍為這類化合物中第一個進入臨床研究的藥物，已經結束的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，持續給藥1年能明顯延緩輕度至中度AD惡化[26]；同時發現其有較顯著的認知水平改善作用。亞甲藍具有較高的生物利用度，作為新型AD治療藥物之一，具有更廣的應用前景，Ⅲ期臨床研究已在2009年開始[27]。

Davunetide(AL-108,NAP)是一類鼻內用藥、含有8個氨基的肽段，來自神經元保護蛋白，可調節微管蛋白穩定性，抑制tau蛋白磷酸化和聚集，保護神經元免受Aβ毒性作用；可穿越血腦屏障。對轉基因小鼠鼻腔用藥9個月后，Aβ聚集水平和tau蛋白磷酸化水平明顯下降，并且對認知能力有一定的改善作用。臨床試驗表明，對健忘的輕度認知功能障礙AD患者進行為期12周治療，具有良好的安全性與耐受性，而且能夠改善認知能力。下一步Ⅲ期臨床試驗研究有望提供更詳盡的資料[28-30]。

煙酰胺是維生素B3的生物活性形式和輔酶NAD+的前體。在AD動物模型中，口服煙酰胺可預防認知功能缺失、降低tau蛋白Thr231位點磷酸化水平，顯著增加微管的穩定性，改善其學習記憶能力。Ⅱ期臨床試驗正在進行，探討其對輕度和中度AD患者的治療效果[31]。

2.3 加速tau蛋白解聚

蛋白質的降解主要有兩條途徑：泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system,UPS)和自噬-溶酶體通路(autophagy-lysosomal pathway)。兩個途徑均可清除過度磷酸化、異常折疊及聚集狀態的tau蛋白[32]。

研究發現，熱休克蛋白90(HSP90)抑制物具有上調UPS的作用。動物實驗表明，靜脈注射小分子HSP90抑制物(如EC102)，可有效降低動物模型腦中過度磷酸化tau蛋白水平[33-35]。

雷帕霉素(rapamycin)是一種新型大環內酯類免疫抑制劑，在體外培養的神經母細胞及果蠅模型中，可通過增強細胞自噬，降低tau蛋白及Aβ水平。雷帕霉素在實驗小鼠體內可起到恢復識記能力的作用，降低實驗小鼠大腦組織的損害[36-37]。表明上調自噬-溶酶體系統的藥物可以清除聚積的tau蛋白，有望用于AD的治療。

3 與tau蛋白異常修飾相關的中藥研究

3.1 人參

在Aβ25-35處理后的神經細胞中，人參皂苷Rb1預處理可以降低tau[pS396]、tau[pS262]和GSK-3β[pT279/216]的表達，提示人參皂苷Rb1可以降低tau蛋白磷酸化水平，機制是抑制GSK-3β的活性[38]。人參皂苷Rb1通過減少GSK-3β活性，增加PP-2A的表達水平，減少由鋁誘導的tau蛋白磷酸化，改善小鼠的學習記憶能力[39]。實驗發現，以岡田酸(OA)誘導大鼠培養腦片tau蛋白過度磷酸化，模型組大鼠腦片的免疫組化染色可見P-Tau陽性反應物質表達比空白對照組明顯增加，人參皂苷Rg1各劑量組P-Tau、PKA的表達比模型組明顯降低，表明人參皂苷Rg1能有效減輕OA引起的tau蛋白過度磷酸化，從而減輕NFT的形成[40]。

3.2 遠志

側腦室注射Aβ1-42建立AD大鼠模型，顯示AD大鼠海馬神經元存在GSK-3β和CDK-5表達異常增高，PP-1和PP-2A表達下降。經遠志皂苷元治療后，GSK-3β和CDK-5明顯降低，PP-1和PP-2A表達有所升高：遠志皂苷元可在一定程度上調節蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡[9]。在Aβ1-40誘導的AD大鼠大腦神經細胞tau蛋白過度磷酸化實驗中，遠志皂苷可以降低AD大鼠腦神經細胞中PKA表達，提高細胞中PP-2A表達，維持tau蛋白去磷酸化和磷酸化和動態平衡。遠志皂苷對Aβ誘導的擬AD樣大鼠主要病理特征之一NFT的形成有抑制作用[41]。

低糖處理的PC12細胞發生tau蛋白Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217位點的過度磷酸化修飾，tau蛋白在這些位點的磷酸化水平受O-GlcNAc糖基化修飾的負性調節，即蛋白質O-GlcNAc糖基化修飾水平下降將導致這些位點的磷酸化水平升高。遠志皂苷元可在一定程度上升高O-GlcNAc糖基化表達，降低tau蛋白在位點Ser396/404、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217的磷酸化水平，對神經元有一定保護作用[4]。

3.3 馬齒莧

體外構建神經軸突生長模型，將pEGFP-tau-s3和pcDNAGSK-3β共轉染3T3細胞，同時用25 mmol/L馬齒莧多糖(POP)處理轉染的細胞，結果顯示馬齒莧多糖能維護神經細胞骨架結構，機理可能是通過抑制GSK-3β激酶的活性，使tau蛋白磷酸化程度降低，減少大腦NFT形成。在馬齒莧多糖對小鼠大腦神經細胞保護的試驗中，發現馬齒莧多糖阻滯細胞凋亡通路中p35向p25的裂解，減少tau蛋白磷酸化[42]。

3.4 銀杏

應用岡田酸誘導的N2a細胞，發現銀杏內酯A處理后顯著改善tau蛋白的磷酸化，其機制可能與PI3K-Akt信號通路的激活有關。Akt通過在Ser9位點磷酸化/下調GSK-3β，負調控tau蛋白磷酸化的表達，從而減少tau蛋白磷酸化的累積。擬AD小鼠實驗結果表明，銀杏內酯A對Aβ造成的神經毒性和tau蛋白磷酸化有顯著的抑制作用[43]。

3.5 黃連

小檗堿(berberine,Ber)又名黃連素。有研究用小檗堿作用于岡田酸致AD模型大鼠，發現小檗堿組大鼠額葉皮層內pTau-Ser396和pTau-Ser404蛋白表達較模型組明顯下調。小檗堿可能是通過激活蛋白磷酸酯酶PP-2A，從而對抗岡田酸對神經元的毒性作用，使蛋白磷酸激酶與磷酸酯酶比例回歸平衡，tau蛋白的磷酸化水平趨于正常[44]。

3.6 蒺藜

在三氯化鋁誘導的AD模型大鼠中，蒺藜總皂苷通過GSK-3β在Ser9的磷酸化水平增高，從而降低GSK-3β的活性，改善因三氯化鋁所致的GSK-3β蛋白過度激活，改善大鼠空間記憶障礙[45]。

3.7 通心絡

通心絡膠囊(人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲、蟬蛻、酸棗仁、降香、冰片等)可通過下調GSK-3β，抑制Aβ損傷人腦微血管內皮細胞tau蛋白表達，減少過度磷酸化的tau蛋白產生，從而防治過度磷酸化tau蛋白在神經元細胞內的聚集。這可能是通心絡治療老年性癡呆的其中一個機制[46]。

3.8 加味五子衍宗方

加味五子衍宗方((枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、車前子、淫羊藿)通過抑制細胞內與tau蛋白磷酸化相關的上游激酶GSK-3β的激活，可以顯著抑制Aβ25-35誘導的tau蛋白過度磷酸化；同時加味五子衍宗方也可以抑制tau蛋白磷酸化的另外2種激酶，即JNK和p38 MAPK的激活。加味五子衍宗方對tau蛋白磷酸化的抑制作用，減輕NFT，降低神經元損傷，發揮其促智作用[47]。

3.9 金思維提取物

金思維提取物(由人參莖葉皂苷、淫羊霍黃酮苷等中藥有效成分組合而成)可以增加APPV717I轉基因小鼠海馬神經元PP-2A的表達，減輕小鼠海馬神經元tau蛋白過度磷酸化[48]；可以改善APPv717I轉基因小鼠的空間學習記憶能力，可能通過減低CDK-5表達水平，減少tau蛋白過度磷酸化[49]。

3.10 復方銀思維

在側腦室注射鏈脈佐菌素(sTz)擬SAD模型大鼠中，復方銀思維(人參、半夏、茯神、附子、菖蒲等)有效減少海馬組織Thr231、Ser422位點磷酸化，主要通過上調tau蛋白的OGlcNAc糖基化水平，調節tau蛋白磷酸化與O-GlcNAc糖基化之間的平衡而起作用的[50]。

4 展望

tau蛋白過度磷酸化及其聚集，在AD的發生發展及其病理變化中發揮著重要的作用。通過對tau蛋白異常修飾的深入研究，可以進一步揭示AD的發病機制，為今后AD藥物的開發和研究提供思路和方向。抑制tau蛋白磷酸化、抑制tau蛋白的聚集和加速異常tau蛋白的降解，有望改善tau蛋白所導致的功能缺失，對AD有潛在的治療價值。

[1]Hardy J.A hundred years of Alzheimer's disease research[J]. Neuron,2006,52(1):3-13.

[2]王建枝,田青.Tau蛋白過度磷酸化機制及其在阿爾茨海默病神經元變性中的作用[J].生物化學與生物物理進展,2012,39 (8):771-777.

[3]董雷,周文霞,張永祥.Tau蛋白的異常翻譯后修飾與阿爾茨海默病[J].軍事醫學科學院院刊,2006,30(1):72-75.

[4]陳玉靜,黃小波,陳文強,等.遠志皂苷元對PC12細胞tau蛋白磷酸化和O-GlcNAc糖基化的影響[J].天津中醫藥,2013,30 (1):40-42.

[5]劉超,閔蘇.Tau蛋白的研究進展[J].臨床麻醉學雜志,2012, 28(5):517-519.

[6]楊吉平,賴紅,劉鵬,等.小檗堿對AD模型大鼠學習記憶能力及皮層和海馬NFTs的影響[J].解剖科學進展,2012,18(5): 449-451.

[7]許飛,程火,楊敏.Tau蛋白、Aβ蛋白與阿爾茨海默病的關系及其作用[J].實用臨床醫藥雜志,2008,12(5):118-120.

[8]宋明潔,戴雪伶,姜招峰.tau蛋白過磷酸化與阿爾茨海默病[J].生命科學,2013,25(3):315-319.

[9]陳玉靜,黃小波,陳文強,等.遠志皂苷元調控tau蛋白磷酸化的實驗研究[J].中國中醫藥信息雜志,2012,19(9):45-47.

[10]蔡謀善,黃肖群,曾令海,等.腦安膠囊對糖尿病大鼠海馬Tau蛋白超磷酸化及氧化應激的影響[J].中國實驗方劑學雜志, 2012,18(3):169-173.

[11]Yuzwa SA,Vocadlo DJ.O-GlcNAc modification and the tauopathies:insights from chemical biology[J].Curr Alzheimer Res,2009,6(5):451-454.

[12]劉飛,丁紹紅,施建華,等.PKA、GSK-3β和CDK5對微管相關蛋白tau的位點特異性磷酸化[J].南通大學學報(醫學版), 2006,26(4):235-238.

[13]周付濤,陳雙容,孫學川.微管相關蛋白Tau磷酸化及其靶向抑制作用研究進展[J].生物醫學工程學雜志,2012,29(4): 788-792.

[14]Martin L,Latypova X,Wilson CM,et al.Tau protein kinases: Involvement in Alzheimer's disease[J].Aging Res Rev,2013, 12(1):289-309.

[15]楊江勇,施建華,沈勤.O-GlcNAc糖基轉移酶表達下調對tau蛋白磷酸化的影響[J].蘇大學學報(醫學版),2008,18(3): 193-196,200.

[16]Mangialasche F,Solomon A,Winblad B,et al.Alzheimer's disease:clinical trials and drug development[J].Lancet Neurol,2010,9(7):702-716.

[17]Brunden KR,Ballatore C,Crowe A,et al.Tau-directed drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies:A focus on tau assembly inhibitors[J].Exp Neurol,2010,223(2): 304-310.

[18]Liu HC,Leu SJ,Chuang DM.Roles of glycogen synthase kinase-3 in Alzheimer's disease:From pathology to treatment target[J].J Exp Clin Med,2012,4(3):135-139.

[19]Hu JP,Xie JW,Wang CY,et al.Valproate reduces tau phosphorylation via cyclin-dependent kinase 5 and glycogen synthase kinase 3 signaling pathways[J].Brain Res Bull,2011,85 (3-4):194-200.

[20]Serenóa L,Comaa M,Rodrígueza P,et al.A novel GSK-3β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo[J].Neurobiol Dis,2009,35(3):359-367.

[21]Dominguez JM,Fuertes A,Orozco L,et al.Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by tideglusib[J].J Biol Chem,2012,287(2):893-904.

[22]Teodoro DS.Phase IIa clinical trial on Alzheimer's disease with NP12,a GSK3 inhibitor[J].Alzheimers Dement,2010,6 (Suppl 4):S147.

[23]Chohan MO,Khatoon S,Iqbal IG,et al.Involvement of I2PP2A in the abnormal hyperphosphorylation of tau and its reversal by Memantine[J].FEBS Lett,2006,580(16):3973-3979.

[24]Li L,Sengupta A,Haque N,et al.Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration[J].FEBS Lett,2004,566 (1-3):261-269.

[25]McKeage K.Memantine:a review of its use in moderate to severe Alzheimer's disease[J].CNS Drugs,2009,23(10):881-897.

[26]Deiana S,Harrington CR,Wischik CM,et al.Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine:comparison with rivastigmine[J].Psychopharmacology,2009,202(1-3):53-65.

[27]Sabbagh MN.Drug development for Alzheimer's disease: Where are we now and where are we headed?[J].Am J Geriat Pharmacother,2009,7(3):167-185.

[28]Shiryaev N,Jouroukhin Y,Giladi E,et al.NAP protects memory,increases soluble tau and reduces tau hyperphosphoryla-tion in a tauopathy model[J].Neurobiol Dis,2009,34(2):381-388.

[29]Gozes I,Divinski I,Piltzer I.NAP and D-SAL neuroprotection against the β amyloid peptide(1-42)[J].BMC Neurosci, 2008,9(3):S3.

[30]Matsuoka Y,Asuji,Gray A,et al.Intranasal NAP administration reduces accumulation of amyloid peptide and tau hyperphosphorylation in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease at early pathological stage[J].J Mol Neurosci,2007,31 (2):165-170.

[31]Green KN,Steffan JS,Martinez-Coria H,et al.Nicotinamide restores cognition in Alzheimer's disease transgenic mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective reduction of Thr231-phosphotau[J].J Neurosci,2008,28(45):11500-11510.

[32]Wang Y,Martinez-Vicente M,Kruger U,et al.Tau fragmentation,aggregation and clearance:the dual role of lysosomal processing[J].Hum Mol Genet,2009,18(21):4153-4170.

[33]Luo W,Dou F,Rodina A,et al.Roles of heat-shock protein 90 in maintaining and facilitating the neurodegenerative phenotype in tauopathies[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104 (22):9511-9516.

[34]Dickey CA,Kamal A,Lundgren K,et al.The high-affinity HSP90-CHIP complex recognizes and selectively degrades phosphorylated tau client proteins[J].J Clin Invest,2007,117 (0021-9738):648-658.

[35]Brunden KR,Trojanowski JQ,Lee VMY.Advances in tau-focused drug discovery for Alzheimer's disease and related tauopathies[J].Nat Rev Drug Discov,2009,8(10):783-793.

[36]Liu Y,Su Y,Wang J,et al.Rapamycin decreases tau phosphorylation at Ser214 through regulation of cAMP-dependent kinase[J].Neurochem Int,2013,62(4):458-467.

[37]Caccamo A,Richardson SMA,Antonio S,et al.Molecular interplay between mammalian target of rapamycin(mTOR),amyloid-β,and tau[J].J Biol Chem,2010,285(17):13107-13120.

[38]趙慶霞,劉小轉,李博,等.β-淀粉樣蛋白25～35和人參皂苷Rb1對神經干細胞分化過程中tau蛋白磷酸化水平的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(27):5076-5079.

[39]Zhao HH,Di J,Liu WS,et al.Involvement of GSK3 and PP2A in ginsenoside Rb1's attenuation of aluminum-induced tau hyperphosphorylation[J].Behav Brain Res,2013,241: 228-234.

[40]李璽,張欣,張智燕,等.人參皂苷Rg1對AD模型大鼠腦片PTau、PKA影響的實驗研究[J].中國老年學雜志,2009,29 (19):2468-2470.

[41]周君.遠志皂苷對Aβ1-40誘導的AD大鼠大腦神經細胞凋亡及tau蛋白過度磷酸化影響的實驗研究[D].合肥:安徽大學, 2010.

[42]康潔.馬齒莧多糖對Tau蛋白磷酸化影響的研究[J].中國農學通報,2010,26(14):113-116.

[43]王翠.銀杏內酯A防治阿爾茨海默病作用及機制研究[D].合肥:安徽大學,2012.

[44]楊吉平,羅秀成,楊石照,等.小檗堿對OA擬AD大鼠額葉皮層的作用[J].中國組織化學與細胞化學雜志,2012,21(5): 466-470.

[45]彭勝國,甘云波.蒺藜總皂苷對AD大鼠GSK-3β的影響[J].咸寧學院學報(醫學版),2010,24(3):189-191.

[46]張志慧,吳相春,葛小麗,等.信號通路糖原合成酶激酶-3β在β淀粉樣蛋白損傷腦微血管內皮細胞Tau蛋白表達中的作用及通心絡干預研究[J].中國實驗方劑學雜志,2010,16(10): 116-118.

[47]曾克武,王學美,富宏,等.加味五子衍宗方對Aβ25-35所致的PC12細胞tau蛋白高度磷酸化的抑制作用及機制[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(9):159-163.

[48]楊益昌.金思維提取物對APPV717I轉基因小鼠海馬神經元PP2A表達的影響[D].北京:北京中醫藥大學,2011.

[49]劉曉萌.金思維提取物對APPV717工轉基因小鼠腦內總Tau蛋白及CDKs表達水平的影響[D].北京:北京中醫藥大學,2011.

[50]第五永長.銀思維對擬SAD大鼠腦內tau磷酸化及其OGlcNAc修飾的調節作用及相關研究[D].北京:北京中醫藥大學,2011.

Advance in Drug Development forAlzheimer's Disease Targeted Microtuble Associated Protein Tau(review)

KUAI Xue-xian,YU Jian-chun,ZHANG Lan.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Alzheimer's disease(AD)is the general neurodegenerative disease in the elderly.Alterations of microtubule associated protein tau are closely related to the onset and progression of AD.The role of tau protein in the development of AD has been a focus in the current study of AD,with an emphasis on the identification of compounds that inhibit tau protein phosphorylation and aggregate,and accelerate tau protein depolymerization.The current research status of tau protein as target ofAD preventive and therapeutic drug was also reviewed.

Alzheimer's disease;neurofibrillary tangles;microtubule associated protein tau;drug;review

R742

A

1006-9771(2014)03-0240-05

2013-08-23

2013-08-30)

1.國家自然科學基金項目(No.81274120)；2.北京市自然科學基金項目(No.7132110)；3.北京市新世紀百千萬人才工程項目(No.008-0014)；4.北京市高層次衛生人才工程項目(No.2009-3-66)；5.教育部留學回國人員科研啟動基金項目(第45批)。

1.天津中醫藥大學，天津市300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院分子生物學實驗室，天津市300193；3.首都醫科大學宣武醫院藥物研究室，神經變性病教育部重點實驗室，北京市100053。作者簡介：鄶學先(1987-)，女，吉林松原市人，碩士研究生，主要研究方向：老年期癡呆的臨床和基礎研究。通訊作者：張蘭。

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.03.011