中藥毒理學新論（一）

彭 成

·名家論壇·

中藥毒理學新論（一）

彭 成

【專家介紹】彭成，男，博士，成都中醫藥大學副校長，國家級重點學科中藥學學科帶頭人，中藥資源系統研究與開發利用部省共建國家重點實驗室培育基地主任。先后負責國家“973”、國家支撐計劃、國家自然科學基金重點項目等20余項；發表論文230多篇，SCI收錄50余篇，總編著作2套29部，主編學術專著9部；獲國家科技進步二等獎1項（負責人），四川省科技進步一等獎4項（負責人）、四川省教學成果一等獎1項（負責人）。提出中醫藥動物實驗的技術，創制病證模型，建立《中醫藥動物實驗方法學》；以道地藥材為研究對象，提出中藥“品質性效用”多維評價方法，組建“西南道地藥材協同創新中心”，系統研究和開發道地藥材，主編國家“十二五”重點圖書《中華道地藥材》。在國家973計劃、國家自然科學基金重點項目、國家“十二五”支撐計劃的資助下、國家中醫藥管理局和國家中國醫藥出版社的支持下，建立了有毒中藥“毒性物質基礎—毒作用機制—控毒方法體系”的安全性評價模式，主編了新世紀創新教材《中藥毒理學》；作為學科帶頭人，正在建設國家中醫藥管理局“中藥毒理學”重點學科。本文對中藥毒性的分級、中藥毒性的類型、中藥毒性的安全性評價、中藥毒性的影響因素和臨床合理應用進行了論述，以期揭示中藥毒理學的思維原理。

中藥毒理學是研究中藥對生物體有害效應、機制、安全性評價的科學，而有毒中藥的研究、評價和應用至關重要。歷代醫家應用有毒中藥治療疑難重癥，效果顯著。怎么發揮中醫藥對有毒中藥傳統認識和臨床實踐的優勢，結合現代毒理學的研究成果，探索有毒中藥的毒性分級、安全性評價與臨床合理應用，揭示其毒理學原理，不僅是中藥毒理學形成的基礎，而且將豐富現代毒理學的內容[1]。

1 中藥毒性分級

中醫古籍和中藥主流本草中記載了許多“毒藥”、“毒性”、毒性分級、有毒中藥增效減毒等方面的理論知識和臨床應用實踐。

中醫藥將有毒中藥毒性分級為大毒、有毒、小毒等，如《素問?五常政大論》將中藥毒性分為大毒、常毒、小毒三級，但未涉及具體藥物；《名醫別錄》、《新修本草》將有毒藥物分大毒、有毒、小毒三級，《日華子本草》、《本草綱目》則分大毒、有毒、小毒、微毒四級；近代中藥著作大多按大毒、有毒、小毒三級標注藥物毒性，2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》收載的有毒中藥材82種，其中大毒中藥10種；有毒中藥42種；小毒中藥30種。

歷代本草對中藥毒性分級，主要是根據服藥后的中毒癥狀來判別。中毒癥狀嚴重，容易造成死亡的藥物，一般定為大毒。如烏頭，其汁煎之，名射罔，《證類本草》引陳藏器云：“主瘺瘡……新傷肉破，即不可涂，立殺人。亦如殺走獸，傅箭鏃射之，十步倒也。”中毒癥狀較為嚴重，亦能致死的藥物，一般定為有毒。如商陸，《本草經集注》謂其“味辛、酸，平，有毒”。《證類本草》引唐本注云：“此有……若服之傷人，乃至痢血不已而死也。”多服、久服后才出現中毒癥狀的藥物，一般定為小毒。如《名醫別錄》“蒜，味辛，溫，有小毒”。陶弘景云：“食之損人，不可長食”。明代張景岳《類經?卷十二?論治類?有毒無毒制方有約必先歲氣無伐天和》注文引王冰語曰：“大毒之性烈，其為傷也多；小毒之性和，其為傷也少；常毒之性，減大毒之性一等，加小毒之性一等，所傷可知也。”說明古人主要是通過比較“傷”的程度給藥物毒性定級。一九八八年國務院頒發的《醫療用毒性藥品管理辦法》規定的毒性藥品管理品種，把28種治療劑量與中毒劑量相近、使用不當會致人中毒或死亡的有毒中藥作為毒性藥品，以劑量范圍作為毒性定級依據。

因此，中藥毒性分級，主要應根據中毒劑量、中毒時間、中毒反應程度和有效劑量與中毒劑量之間的范圍大小進行毒性分級。

大毒中藥是指使用劑量小、有效劑量與中毒劑量之間范圍小，中毒時間出現快，中毒反應程度嚴重的有毒中藥。如川烏、草烏、馬錢子、天仙子、巴豆、鬧羊花、紅粉、斑蝥、信石等。

有毒中藥是指使用劑量較大、有效劑量與中毒劑量之間范圍較大，中毒時間出現較快，中毒反應程度較嚴重的有毒中藥。如附子、白附子、天南星、半夏、甘遂、芫花、京大戟、洋金花、常山、商陸、干漆、土荊皮、蜈蚣、全蝎、蘄蛇、蟾酥、朱砂、硫黃、雄黃、輕粉、罌粟殼等。

小毒中藥是指使用劑量大，有效劑量與中毒劑量之間范圍大，且蓄積到一定程度才引起中毒的有毒中藥。如丁公藤、土鱉子、川楝子、小葉蓮、艾葉、吳茱萸、苦杏仁、草烏葉、重樓、蛇床子、綿馬貫眾、大皂角、翼首草等。

2 中藥毒性類型

中藥毒性類型包括毒性反應、副作用、過敏反應、后遺效應、特異質反應和依賴性等。

2.1 毒性反應

毒性反應是指劑量過大或用藥時間過長所引起的機體形態結構、生理機能、生化代謝的病理變化。包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。

急性毒性是指有毒中藥短時間內進入機體，很快出現中毒癥狀甚至死亡。如砒石約在用藥后1～2小時出現咽喉燒灼感，劇烈嘔吐，繼而出現陣發性或持續性腹痛；半夏服少量即出現口舌麻木，多則灼痛腫脹、不能發音、流涎、嘔吐、全身麻木、呼吸遲緩、痙攣、甚至呼吸中樞麻痹而死亡。常見的斑蝥、藜蘆、常山、瓜蒂、全蝎、蜈蚣、洋金花、附子等都可引起急性毒性反應。

慢性毒性是指長期服用或多次重復使用有毒中藥所出現的不良反應。如雷公藤長時間服用，除對肝、腎功能有損害外，對生殖系統也有明顯的損傷作用；人參大量長期連續服用可致失眠、頭痛、心悸、血壓升高、體重減輕等。

特殊毒性包括致畸、致癌、致突變。如甘遂、芫花、莪術萜類、天花粉蛋白、烏頭堿等有致畸作用；芫花、狼毒、巴豆、甘遂、千金子、β-細辛醚、黃樟醚、馬兜鈴酸、斑蝥素等過量長期應用，可增加致癌率；雷公藤、石菖蒲、洋金花、馬兜鈴酸等有致突變的作用。

2.2 副作用

副作用是指在治療劑量下所出現的與治療目的無關的作用。中藥作用選擇性低、作用范圍廣，當臨床應用利用其中的一個藥效作用時，其他作用就成了副作用。如麻黃止咳平喘治療哮喘，但患者用藥過程中會出現失眠，這是因其能興奮中樞神經系統引起；大黃瀉熱通便治療熱結便秘，而活血祛瘀所導致的婦女月經過多就成為大黃的副作用。

2.3 過敏反應

過敏反應又叫變態反應，不僅常見，而且類型多樣；是指機體受到中藥或中藥成分的抗原或半抗原刺激后，體內產生了抗體，當該藥再次進入機體時，發生抗原抗體結合反應，造成損傷。如當歸、丹參、穿心蓮等引起蕁麻疹；虎杖、兩面針等引起猩紅熱樣藥疹；蟾蜍、蓖麻子、蒼耳子等引起剝脫性皮炎；槐花、南沙參等引起丘狀皮疹；天花粉、紫珠等引起濕疹皮炎樣藥疹；牡蠣、瓦楞子等可引起過敏性腹瀉；丹參注射液、雙黃連注射劑、天花粉注射液、毛冬青等可引起過敏性休克等。

2.4 后遺效應（或稱后作用）

后遺效應是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時殘存的藥物效應。如服用洋金花等可致次日口干、視物模糊；長期大量服用甘草，停藥后可發生低血鉀、高血壓、浮腫、乏力等。

2.5 特異質反應

特異質反應是指少數人應用某些中藥后，所產生作用性質與常人不同的損害性反應。如蠶豆引起溶血性黃疸，是因為病人紅細胞膜內葡萄糖－6－磷酸脫氫酶不足或缺失所致。

2.6 依賴性

依賴性是指反復或長期應用某些中藥，患者產生心理或生理依賴，一旦停藥，就出現戒斷癥狀（興奮、失眠、出汗、嘔吐、震顫，甚至虛脫、意識喪失等），若給予適量該藥物，癥狀立即消失，這種現象稱為依賴性。如長期服用牛黃解毒片、應用風油精等出現精神依賴；罌粟殼、麻黃等出現生理依賴。

3 有毒中藥的安全性評價

有毒中藥的安全性評價，不僅要按照描述毒理學、機制毒理學和管理毒理學的要求進行，尤其要發揮中醫藥的優勢，揭示有毒中藥的毒性物質基礎、毒作用機制和控毒方法，為臨床合理應用提供科學依據。

3.1 毒性物質基礎

有毒中藥品種多、成分復雜，毒性物質基礎多樣，且在不同的病理（病證）狀態下，毒性物質基礎與藥效物質基礎的角色可以發生轉換，毒效關系密切。如草烏、川烏、附子所含酯性生物堿，雄黃所含 As2O3，是毒性物質基礎，但在治療痛癥、白血病時，也是藥效物質基礎。雖然中藥毒性物質復雜，但大體可分為有機和無機兩類毒性物質。

3.1.1 有機類毒性物質 有毒中藥的有機類毒性物質結構多樣，按毒性物質的結構類型，主要分為以下幾類。①生物堿類，如含烏頭堿的川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿，含士的寧、馬錢子堿的馬錢子，含莨菪堿、東莨菪堿的天仙子、洋金花，含常山堿的常山、麻黃堿的麻黃、蒺藜堿的蒺藜、苦楝堿的苦楝子，含秋水仙堿的山慈姑、光慈姑、野百合，含苦參堿的山豆根、廣豆根、苦參等。②糖苷類，如含強心苷的萬年青、八角楓、夾竹桃、無梗五加、蟾酥等，含氰苷的杏仁、桃仁、枇杷 仁 、郁李仁、白果等，含皂苷的商陸、黃藥子等，含蒼術苷的蒼耳子，含黃酮苷的芫花、廣豆根等。③二萜類，如含雷公藤二萜的雷公藤，含鬧羊花毒素的鬧羊花，含土荊皮二萜酸的土荊皮，含大戟二萜類的大戟、芫花、甘遂等。④毒蛋白類，如含植物毒蛋白的巴豆、蒼耳子、蓖麻子、商陸、木鱉子等，含動物毒蛋白的全蝎、蜈蚣、金錢白花蛇等。⑤其他有機類毒性物質，如含馬兜鈴酸的關木通、廣防己、細辛、馬兜鈴、青木香、天仙藤等，含吡咯里西啶生物堿的千里光、款冬花等，含蒽醌的大黃、何首烏、蘆薈等。

3.1.2 無機類毒性物質 有毒中藥無機類毒性物質主要指重金屬，重金屬主要來源于兩個方面，一方面是在藥材種植過程中，由于環境污染等因素而導致的重金屬殘留；另外一方面是指含重金屬的礦物類中藥，包括含砷類中藥、含汞類中藥、含鉛類中藥等。含砷類中藥有砒霜、雄黃等，含汞類中藥有朱砂、輕粉、水銀等，含鉛類中藥有密陀僧、廣丹、鉛粉等。

3.2 毒作用機制

毒作用機制主要包括四個階段，即：毒性物質從暴露部位到靶部位的轉運，終毒物與靶分子的反應，細胞功能障礙及其導致的毒性，修復與修復紊亂引起的毒性。有毒中藥的毒性物質多樣，產生毒性的機制相當復雜，研究的廣度和深度都有待加強。現對常見的幾類毒性物質的毒作用機制進行簡述。

3.2.1 生物堿類 生物堿多具有比較強烈的毒性作用，引起毒性反應的含生物堿中藥很多，對機體的毒性可因所含生物堿性質的不同而異。如川烏、草烏、附子、毛茛、雪上一枝蒿所含烏頭堿的毒理作用，主要是使中樞神經與周圍神經先興奮后抑制甚至麻痹，直接作用于心臟，導致心律失常、室顫。雷公藤、昆明山海棠所含生物堿可引起視丘、中腦、延腦、脊髓的病理改變，肝臟、腎臟、心臟可發生出血與壞死。天仙子、洋金花所含莨菪堿、東莨菪堿的毒理作用主要累及神經系統，對周圍神經的作用為阻斷M-膽堿反應系統，有抑制或麻痹迷走神經等副交感神經作用。馬錢子所含番木鱉堿可選擇性地興奮脊髓，對中樞神經有極強的興奮作用，中毒量則抑制呼吸中樞。半夏、天南星所含類似煙堿及毒芹堿，除刺激黏膜，引起喉頭水腫外，對呼吸中樞可發生抑制作用，中毒表現為口唇及肢體發麻，惡心嘔吐，心慌心悸，吞咽困難，胸悶，流涎，面色蒼白，煩躁不安或間有抽搐，血壓下降等，最終可因呼吸麻痹及心力衰竭而死亡。

3.2.2 糖苷類 糖苷類包括強心苷、皂苷、氰苷和黃酮苷等。如洋地黃、萬年青、八角楓、蟾酥、夾竹桃等含強心苷，小劑量有強心作用，較大劑量或長時間應用可致心臟中毒，嚴重時可出現傳導阻滯、心動過緩、異位節律等，最后因心室纖顫、循環衰竭而致死。杏仁、桃仁等含氰苷，在體內被酶水解產生氰氫酸，有強烈的細胞毒，能迅速與細胞線粒體膜上氧化型細胞色素酶的三價鐵結合，阻止細胞的氧化反應，表現為組織缺氧，如頭昏、頭痛、呼吸困難、紫紺、心悸、四肢厥冷、抽搐、血壓下降等，嚴重者往往可因窒息及呼吸衰竭而死亡。商陸、黃藥子等所含皂苷，可引起腸胃刺激癥狀，產生腹痛、腹瀉，大劑量可引起中樞神經系統麻痹及運動障礙，長期服用尚可損害腎臟、肝臟等。芫花、廣豆根等所含黃酮苷，刺激胃腸道和導致肝臟損害，引起惡心嘔吐、黃疸等癥狀。

3.2.3 二萜類 雷公藤所含二萜急性毒性比較大，對心臟、肝臟有損傷，骨髓有抑制，有明顯的遺傳毒性和潛在的致癌性。鬧羊花所含鬧羊花毒素為二萜類化合物，有不同程度的神經麻痹作用。土荊皮等所含土荊皮二萜酸，有胃腸毒性，生殖毒性。大戟、芫花、甘遂等所含大戟二萜類化合物，對消化道和皮膚有嚴重的刺激性。黃藥子所含二萜內酯類化合物長期使用，有肝臟、腎臟毒性，肝毒性可能是二萜內酯類化合物引起線粒體氧化損傷有關，腎毒性主要是直接損傷腎小管，導致腎功能下降。

3.2.4 毒蛋白類 毒蛋白分植物毒蛋白和動物毒蛋白。如巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物所含植物毒蛋白，對胃腸粘膜有強烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性內臟出血，甚者死亡。金錢白花蛇所含動物毒蛋白毒性很強，主要引起循環衰竭和急性腎功能衰竭。蜈蚣含動物毒蛋白毒性較強，類似蛇毒，且有很強的溶血性。

3.2.5 重金屬類 重金屬類有毒中藥，所含重金屬類別不同，毒性靶器官和毒作用機制有別。如砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷，可由呼吸、消化道進入體內，急性中毒者有口腔、胃腸道黏膜水腫、出血、壞死等，并能使全身的毛細血管極度擴張，大量的血漿漏出，以至血壓降低，尚可導致肝臟萎縮，中樞神經損害以及心腎的嚴重損害。水銀、輕粉、朱砂等含汞類中藥，對人體具強烈的刺激性和腐蝕作用，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經與植物神經功能紊亂。如中毒后可出現精神失常，胃腸道刺激癥狀及消化道出血，嚴重時可發生急性腎功能衰竭而死亡。密陀僧、廣丹、鉛粉等含鉛類中藥，主要損害神經、造血、消化和心血管系統。

3.3 控毒方法

中醫藥在長期的臨床應用和生產實踐過程中，積累并形成了大量減毒增效或控毒增效的方法，主要包括選用正品藥材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，對證用藥、控制毒性，對證用藥，控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性。下面以附子為例，說明中藥毒性的控制方法。

附子早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、烏喙最為兇毒，但良醫以活人”的記載，被歷代醫家視為補火要藥。明代醫家張景岳，將附子、人參、熟地、大黃列為“藥中四維”， “火神派”醫家祝味菊稱附子為“百藥之長”。但附子毒性大、不良反應多，用之不當，將引起中毒，嚴重者將引起人死亡。但其毒性可以有效的控制[2]。3.3.1 選用正品藥材、控制毒性 附子的產地不同，毒性差異較大。比較研究四川、陜西、湖北、重慶、云南五個產地附子的毒性，發現云南附子的毒性是川產附子毒性的18倍。進一步比較附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型的總生物堿、酯性生物堿、烏頭堿的含量及毒效關系，發現川產江油附子鵝掌葉、艾葉、泡桿南瓜葉、鐵桿南瓜葉4個亞型總生物堿、酯性生物堿、烏頭堿的含量和毒性，以及治療急性炎癥模型、亞急性炎癥模型、疼痛模型的藥效作用無顯著性差異。說明選用川產道地正品藥材，可以控制附子烏頭堿的含量和毒性。

3.3.2 依法炮制、控制毒性 選擇正常動物及炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究生附子、鹽附子、白附片、黑順片等不同炮制品的化學物質變化及增效減毒的作用原理。結果，生附子、鹽附子的酯性生物堿、烏頭堿含量較高，毒性較大；白附片、黑順片等炮制品種，酯性生物堿、烏頭堿含量降低，毒性明顯減輕。

3.3.3 對證用藥，控制毒性 根據附子回陽救逆、補火助陽、散寒除濕止痛的功效，選擇了腎陽虛證、痛證、炎證、虛寒證動物模型和心肌細胞、神經細胞、結腸間質細胞模型，研究附子對證用藥，控毒增效的機制。結果，附子對證用藥，不僅毒性較低，而且能明顯增加心陽虛衰大鼠心率，升高左室內壓最大上升速率，降低左室內壓最大下降速率；能明顯改善腎陽虛動物一般狀態，升高體溫，恢復體溫晝夜節律性，顯著延長腎陽虛動物低溫游泳衰竭時間和爬桿時間；明顯改善陽虛便秘小鼠和大鼠的陽虛便秘癥狀，顯著縮短排便潛伏期，增加排便顆粒數，明顯促進胃腸蠕動，提高胃腸推進率；能治療風寒濕痹動物模型，減輕足跖腫脹，降低血清細胞因子BL-1α、BL-β、BL-2、BL-4、BL-6、BL-10、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α的水平，增加下丘腦CRH含量，促進ACTH的分泌和釋放；明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，顯著對抗蛋清所致大鼠足跖腫脹，抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽腫的增生，減少炎性滲出液；顯著減少醋酸所致小鼠扭體次數，延長小鼠扭體潛伏期，明顯延長熱板刺激小鼠添后足潛伏期，提高熱板小鼠痛閾值。

3.3.4 合理配伍、控制毒性 選擇正常動物或炎癥動物模型、疼痛動物模型、痹證動物模型、寒證動物模型、心衰動物模型、陽虛便秘動物模型，研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人參、附子配大黃、川烏配白芍增效解毒的作用原理，篩選其有效組分、毒性組分、控毒組分，以及各組分配伍的最佳比例。結果，合理配伍，不僅可以減少毒性組分酯性生物堿的含量，而且能夠降低毒性，增加療效。

3.3.5 掌握煎服方法、控制毒性 選擇大鼠心陽虛衰、小鼠陽虛便秘、小鼠腎陽虛、痛證、炎癥、熱證動物模型，采用均勻設計方法，研究不同煎煮時間（15min、30min、60min、120min、3h、4h、6h）和不同給藥劑量（相當于臨床人用量3g/60kg．d-1的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍）毒的相關性。結果，生附子、白附片、黑順片、川烏、制川烏不同煎煮時間的毒性與酯性生物堿和總堿的含量成正相關；隨著煎煮時間（15min-6h)的增加，劑量（1-48倍）的升高，藥效作用增強；隨著煎煮時間（15min-6h)的降低，劑量（6-120倍）的升高，毒性反應增強。此外，附子的毒性還與藥物生長的海拔、采收的季節、不同的劑型、不同的給藥途徑等因素有關。

[1]彭成.中藥毒理學的構建與內涵[J].中藥與臨床,2013,4(1):1.

[2]彭成,王昌恩,林娜.有毒中藥毒效相關性基礎研究的意義與實踐[J].中藥藥理與臨床,2008,24(1):71.

（責任編輯：王家葵）

國家“十二五”科技支撐計劃（2010BAE00406），國家973計劃（2012CB723502）

成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，611137