微乳透皮給藥系統的研究進展

劉彩艷，宋英

·綜述進展·

微乳透皮給藥系統的研究進展

劉彩艷1，宋英2

微乳是一種新型的藥物載體，具有提高難溶性藥物的溶解度、促進藥物透皮吸收等特性，近年來已成為臨床應用領域的研究熱點。目前，微乳已經作為多種劑型的載體應用于藥物制劑的開發。在中藥制劑研究中，近年來已有大量文獻報道，并取得了一定的研究成果，本文主要從透皮給藥途徑來介紹微乳在藥劑學中的應用。

微乳；透皮給藥；研究進展

微乳(microemulsion)是由油相、水相、表面活性劑及助表面活性劑組成的一種透明或半透明的、流動的、熱力學穩定的油水混合系統。從目前的研究情況來看，在藥劑學領域，微乳可作為多種藥物的載體，如液體口服制劑、人造血液、靜脈注射制劑、肺部吸入制劑、眼部制劑及透皮吸收制劑等。其中，微乳透皮給藥系統優于一般的乳劑、洗劑，可同時增加親水性和親脂性藥物的溶解性，比一般的透皮制劑具有更強的促滲作用。微乳對于難溶性藥物的增溶作用尤其明顯，可提高藥物在制劑中的含量，并增大藥物的濃度梯度，使其透皮擴散的速率增加，吸收明顯加快，生物利用度也明顯提高[1]。由于微乳具有優良的透皮特性，從20世紀90年代開始，微乳在經皮吸收制劑的研究方面受到了相關人士極大的關注。

1 微乳形成機制

目前，關于微乳的形成機制較為成熟的理論有3種，即混合膜理論、表面張力理論和熱力學理論。其中，表面張力理論被人們廣為接受和應用，認為表面活性劑和助表面活性劑的加入使油水界面張力降低，很多甚至達到負值，從而使油水界面自動擴張而形成微乳[2,3]。所以，微乳被定義為，是由兩種不相互溶的液體形成的熱力學性質穩定、各向同性、外觀透明或半透明的分散體系，由表面活性劑和助表面活性劑共同起穩定作用。助表面活性劑通常是短鏈醇、氨或者是其他較弱的兩性化合物。

2 微乳經皮給藥的吸收機制

微乳具有良好的透皮吸收能力，主要是通過其作用于角質層而促進藥物透皮吸收。另外，微乳也可通過提高藥物溶解度、作用于皮膚附屬器來促進藥物透皮吸收。O/W型微乳因含水量較高，可使角質層發生水化而促進藥物透皮吸收，而W/O型微乳主要通過提高藥物溶解度、作用于皮膚附屬器來促進藥物透皮吸收，所以經皮給藥的微乳類型主要是O/W型。

2.1 微乳提高藥物溶解度促進透皮吸收

微乳對藥物良好的溶解性可以增大微乳與皮膚之間的濃度梯度，從而促進藥物的透皮吸收[4]。Kreilgaard等[5]分別制備了親水性的鹽酸丙胺卡因和親脂性的利多卡因微乳。NMR分光鏡檢測表明，藥物在微乳中的溶解性比在其它劑型(O/W型乳劑和凝膠劑)中的要大；體外透皮實驗也表明，利多卡因微乳比普通的O/W型乳劑透皮速率增加了4倍，鹽酸丙胺卡因微乳比凝膠的透皮速率增加10倍。黃聰等[6]以昆明種小鼠為動物模型，將透骨香揮發油微乳制劑用于透皮給藥，結果該制劑不僅提高了小鼠延長板法痛閾時間，明顯減少醋酸所致的小鼠扭體反應的次數，同時對二甲苯所致的小鼠耳腫脹具有顯著的抑制作用。實驗證明，微乳增加藥物的溶解性可促進藥物的透皮吸收。

2.2 微乳作用于角質層促進藥物透皮吸收

影響藥物透皮吸收的主要原因是皮膚表面的角質層構成的天然屏障。微乳界面張力較低，易潤濕皮膚，改變角質層的結構[7]。微乳的疏水部分可與角質層相互作用，干擾脂質雙分子層結構，親水部分可以水化角質層，二者共同作用可增強藥物在角質層的透過性，利于藥物滲透吸收。Gloor等[8]將20名志愿者的腳部皮膚用硝酸銀進行染色來比較微乳、凝膠等多種劑型消除黑色硝酸銀的能力。實驗結果顯示，微乳去角質的作用最強，即微乳制劑中存在表面活性劑等成分，從而促進藥物透皮吸收。角質層脂質與微乳相互作用對角質層具有明顯的脫水作用，進而使微乳的滲透性大大增強。Lehmann等[9]測定14名健康受試者表皮失水量(transepidermal waterloss)以考察表皮的屏障功能。結果表明，與正常皮膚失水量相比，微乳作用于皮膚后失水量明顯增加，藥物滲透性增加了1.9～4.5倍。

2.3 微乳作用于皮膚附屬器促進藥物透皮吸收

藥物通過皮膚吸收的同時，也有一部分是通過皮膚的附屬器來吸收的，即通過毛囊、皮脂腺和汗腺吸收[3]。其中，毛囊在藥物透皮吸收過程中起到重要作用。因毛囊吸收面積較大，并且具有大量毛細管網狀結構，可以作為快速傳輸通道，使藥物繞過連續角質層從而達到局部皮膚病灶或者進入全身循環。微乳中加入的透皮促進劑可以擴大汗腺和毛囊口，通過膨脹和軟化角質層使毛囊、汗腺的開口變大，有利于藥物透過和吸收。由于W/ O 微乳透皮與皮膚毛囊中的皮脂環境相適應，其透皮可能主要還是通過皮膚的毛囊進行。

3 微乳在經皮吸收中的研究

3.1 西藥以微乳做載體用于透皮吸收

西藥大多以單體成分存在，藥理作用強，口服給藥副作用較大，對胃腸刺激性強，將其制成微乳用于經皮吸收可以增加溶解度，減小用藥量，不僅避免了諸多不良反應，還可提高治療效果。董平等[10]制備了吡羅昔康O /W 微乳并考察其體外經皮滲透特性。該實驗采用智能透皮實驗儀，以大鼠背部皮膚作為透皮模型，HPLC法測定藥物的透皮濃度。結果表明吡羅昔康微乳比普通外用制劑如涂膜劑、有機凝膠劑等有更大的溶解度及更強的透皮能力。陳華兵等[11]將布洛芬制成了微乳透皮給藥制劑，受到醫藥界的廣泛關注。研究表明布洛芬微乳具有很好的穩定性且具有很強的透皮能力，有望成為布洛芬的新型透皮給藥制劑。茶堿(theophylline)是臨床上治療慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘的主要藥物，由于治療窗窄，給藥后常見惡心、嘔吐、失眠、心悸等不良反應。趙鑫等[12]研究了茶堿微乳的制備工藝，采用HPLC法測定血漿中茶堿的濃度并對其進行藥代動力學研究。結果顯示，茶堿經皮吸收符合兩個獨立并具不同時滯的零級吸收、一級消除的一室模型迭加而成的復合模型，血藥濃度平穩。所以，將茶堿制成微乳經皮給藥，增大了溶解度，能克服血藥濃度的峰谷波動，減少口服用藥的不良反應，具有研究價值。親水性的鹽酸丙胺卡因和親脂性的利多卡因制備成微乳后，其體外透皮性優于常用酊劑、乳膏等，并在一定范圍內與含藥量呈線性依賴關系，促進了藥物的局部滲透[13,14]。

3.2 中藥以微乳做載體用于透皮吸收

作為一種新型的藥物載體，微乳本身具有良好的穩定性，對于水溶性、脂溶性及難溶性藥物均有較好的溶解能力，可以克服“首過效應”促進藥物吸收，提高生物利用度。其特定的納米尺度使微乳劑具有一定的緩釋和靶向作用。由于中藥化學成分較復雜，且容易發生水解、氧化、揮發等因素，傳統的中藥透皮給藥制劑如硬膏、油膏等藥物吸收較差，達不到理想的治療效果，這些不利因素可以通過微乳化避免。

丹皮酚(paeonol)由于其水溶性差、易揮發、熔點低、穩定性差等缺點，限制了其臨床應用。劉繼勇等[15]分別制備了丹皮酚飽和水溶液、丹皮酚微乳和微乳凝膠劑，并對其體外透皮特性進行了考察。結果丹皮酚微乳經皮給藥，不僅克服了傳統激素類藥物副作用大的缺點，且具有溶解度大、穩定性好、使用方便、持續起效等優點。天山雪蓮是維吾爾醫常用的民族藥，具有散寒除濕，活血通經、強筋助陽、抗炎、鎮痛、收縮子宮之功效。謝敏等[16]研究其微乳劑型對離體大鼠皮膚的滲透能力，結果表明，隨著微乳載藥量的增加，天山雪蓮微乳的透過百分率增加而皮膚滯留率降低，說明天山雪蓮制成微乳后有較強的透皮能力，可為天山雪蓮提供一種新的經皮給藥劑型。臨床治療風濕、類風濕關節炎的藥物青藤堿，口服后半衰期短、生物利用度低、經體循環后到達病變部位藥量少、有胃腸道不良反應等缺點使其臨床應用受到限制。劉鵬等[17]以吐溫20為表面活性劑、無水乙醇為助表面活性劑、油酸為油相、蒸餾水為水相，按照一定比例制成青藤堿微乳并采用槳法對其進行體外釋放實驗研究。體外釋放結果表明，青藤堿微乳體外釋放性能良好，有一定的緩釋作用。此外，白芍、蛇床子素、雷公藤等中藥有效成分制備成微乳后體外透皮實驗中顯示其24h內的透皮吸收量明顯高于其原料藥，對于提高其生物利用度有一定的意義，具有開發成為外用制劑的潛力[18,19]。

4 存在的具體問題與展望

4.1 問題

目前，微乳在透皮給藥制劑的應用中還存在一些問題。(1)微乳處方中使用高濃度的表面活性劑會破壞角質層結構，對皮膚有一定的刺激性和過敏性，尤其貯存過久處方水分蒸發，表面活性劑濃度更高，對皮膚的刺激性更強，限制了其在全身治療中的應用[20～21]。因而，尋求高效低毒的表面活性劑和助表面活性劑、理想的油相基質仍是當前研究的重點和熱點。(2)微乳的制備方法需進一步完善。微乳的制備過程簡單，易于操作，但形成微乳時各組分之間的最佳用量不易判斷，在具體試驗中存在工作量大、試劑消耗多、成本高的缺點[22]。(3)微乳形成判斷標準不一致。人們通常以體系在滴加水的過程中出現透明、渾濁、流動或者黏稠為判斷標準，具體操作有一定的人為性質。事實上，部分微乳組成體系根本就不存在透明、渾濁、流動或者黏稠有明顯變化的情況。(4)微乳的稀釋問題。微乳不能被絕對稀釋，往往會由于各項比例的改變，不再處于微乳區而使微乳遭到破壞。(5)微乳皮膚滲透機制研究還不夠深入，同樣存在皮膚的代謝與儲庫作用。也因此，目前國內外還未見微乳透皮制劑上市，只是處于研制階段。(6)藥物的性質結構不同對微乳的形成有著直接的影響。藥物的性質結構不同直接影響著微乳的形成，在試驗過程中為微乳形成的各組分的選擇以及定性等帶來了一定的困難。不同藥物之間有著巨大的差異，沒有明顯的規律可循，所以給試驗和實際生產帶來了一定的困難。

4.2 展望

微乳的形成過程是自發進行的，其制備不需要特殊的設備，操作簡單，易于工業化生產。微乳作為一種新型的藥物釋放載體，具有透明、低粘度、性質穩定、吸收完全、靶向給藥等特點，同時可以提高藥物療效，降低藥物的毒副作用，臨床價值日益提高。盡管微乳在透皮給藥制劑的應用中還存在一些問題，隨著新型輔料的開發研制及微乳經皮吸收機制的深入研究，微乳用于經皮給藥制劑將會有更廣闊的前景。同時，隨著科研技術的不斷提高，微乳用于口服、注射、鼻腔給藥等制劑均將具有很大潛力。

[1] 開偉華,桂雙英,彭代銀.藥用微乳處方因素對經皮吸收的影響[J].中國新藥雜志,2009,18(7):618.

[2] 趙永哲,劉繼勇,胡晉紅.透皮給藥載體微乳的研究進展[J].中國藥學雜志,2008, 43(24):1841.

[3] 董方言主編《現代實用中藥新劑型新技術》[M].北京：人民衛生出版社,2001,290.

[4] 王晶,郭俊生,王曉黎.微乳系統在透皮給藥中的應用[J].中國醫藥工業雜志,2007, 38(10):739

[5] Kreilgaard M,Pedemen EJ, Jaroszewski JW. NMRcharacterization and transdermal drug delivery potential of microemulsion systems[J]. J Controlled Release, 2000,69(3): 421.

[6] 黃聰,王云峰,鄧煒.透骨香微乳鎮痛抗炎作用的實驗研究[J].貴陽中醫學院學報,2012, 34(2):18.

[7] 朱曉亮,陳志良,曾抗,等. 微乳透皮給藥系統研究現狀及展望[J].廣東醫學,2005,26(4):563.

[8] Gloor M, Haus G, Keipert S. Keratolytic activity of microemulsions. SkinPharmacol[J]. Appl Skin Physiol , 2003 , 16 (3) :151.

[9] Gloor M, Gehring W. Effects of emulsions on the stratum corneum barrierand hydration[J]. Der Hautarzt ; Zeitschrift fur Dermatologie , Venerologie ,und verwandte Gebiete. Hautarzt, 2003, 54 (4) :324.

[10] 董平,吳娟,沙先誼,等.吡羅昔康外用微乳的制備及其透皮吸收的研究[J].藥學實踐雜志, 2010,28(6):418.

[11] 陳華兵,翁婷,常雪靈,等.布洛芬微乳的制備及其透皮吸收研究[J].中國藥學雜志, 2004,39(1):43.

[12] 趙鑫,劉建平,朱家壁.茶堿微乳經皮吸收及藥代動力學研究[J].中國藥科大學學報,2006,37(1):28.

[13] 黃亮,陳志良.利多卡因微乳的制備工藝及體外經皮滲透的研究[D].第一軍醫大學碩士學位論文,2006年.

[14] 黃亮,陳志良,李國鋒,等.利多卡因酊劑和微乳制劑體外經皮滲透實驗研究[J].南方醫科大學學報,2007,27(4):541.

[15] 劉繼勇,韓盈,楊明,等.丹皮酚微乳凝膠劑的制備及體外透皮特性研究[J].中國中藥雜志,2009,34(21):2730.

[16] 謝敏,邢建國,王新春,等.天山雪蓮微乳體外經皮滲透特性[J].中國醫院藥學雜志,2012,32(14):1077.

[17] 劉鵬,桂雙英,魯傳華,等.青藤堿微乳的體外釋放度考察[J].安徽中醫學院學報,2010,29 (3):63.

[18] 聶欣欣,姜玲,魏偉,等.芍藥苷微乳體外經皮滲透性的研究[J].中國新藥雜志,2009, 18(12):1155.

[19] 王勤,李華文,彭新生.蛇床子素微乳透皮吸收的研究[J].西北藥學雜志,2010,25 (4):286.

[20] 張婷婷,楊蒙蒙,劉梅,等.微乳在中藥制劑中的應用[J].醫藥導報,2010,29 (12):1617.

[21] 趙永哲,胡晉紅,劉繼勇.透皮給藥載體微乳的研究進展[J].中國藥學雜志,2008,43 (24):1841.

[22] 劉根新,張繼瑜,劉英,等.藥用微乳的研究及存在的問題[J].湖北農業科學,2009,48 (8):2029.

（責任編輯: 胡慧玲）

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劉彩艷，女，碩士研究生，研究方向為中藥新藥研究與評價Tel:18224003158 Email: 906473297@qq.com

宋英，男，碩士生導師，教授，主任藥師Tel:1893518029 Email:893164611@qq.com

2013-05-07