中醫“脾主肌肉”與線粒體功能的相關性探析

孫瑩，宋雅芳，胡齊

(1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405;2.廣州中醫藥大學脾胃研究所，廣東 廣州 510405)

《素問·痿論》曰:“脾主身之肌肉”、“治痿獨取陽明”。脾在藏象學說中占有重要地位，其生理功能包括主運化、主統血、主肌肉四肢，為“氣血生化之源”、“后天之本”。脾在體合肉主四肢，脾的運化功能與肌肉的壯實及其功能的發揮有著密切聯系。從現代醫學角度來講，脾與線粒體的能量代謝密切相關。現從生理、病理及治療三方面對脾主肌肉與線粒體功能的相關性進行探討。

1 “脾主肌肉”與線粒體的功能

“脾主肌肉”是中醫脾胃學說的一個重要組成部分，是中醫整體觀念和臟腑學說密切相關的重要內容，在中醫理論中有諸多論述。《素問集注·五臟生成篇》曰:“脾主運化水谷之精，以生養肌肉，故主肉。”《太平圣惠方》曰:“脾胃者，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛流通，潤養身形，榮于肌肉也。”《四圣心源》中亦曰:“肌肉者，脾土之所生也，脾氣盛則肌肉豐滿而充實。”脾為后天之本，氣血生化之源，四肢肌肉皆有賴于脾氣運化水谷精微的滋潤和濡養。故脾氣健運，四肢肌肉營養充足，全身肌肉壯實豐滿，并發揮其收縮運動的功能。《素問·太陰陽明論》曰:“四肢皆稟氣于胃……今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”《靈樞·經脈第十》曰:“足太陰氣絕者，則脈不榮肌肉”。因此，若脾運化功能失健，水谷精微及津液的生成和轉輸障礙，肌肉得不到水谷精微及津液的滋潤濡養，則出現四肢困倦乏力，肌肉消瘦，甚至痿弱不用等表現，從而在病理方面說明了脾與肌肉的關系十分密切。現代醫學表明，脾虛證發生的病理機制包括線粒體質和量的變化及組織器官和肌肉代謝相關酶的活性。

線粒體是機體物質代謝和能量轉化的中心，幾乎存在于所有需氧的真核細胞內，是細胞活動主要供能場所，被稱為“ATP的生產基地”、“細胞的動力站”;中醫學中脾為“氣血生化之源”、“后天之本”與之息息相關。線粒體通過三羧酸循環和氧化磷酸化、氧化三大營養物(水谷精微)生成ATP(“氣”)，并且利用琥珀酸單酰Co－A與甘氨酸合成血紅素(“血”)。線粒體(脾)是“氣血生化之源”。三大營養物質:糖、脂肪、蛋白質在三羧酸循環中脫下的H+，通過線粒體內膜上呼吸鏈逐級傳遞，最終與氧結合生成水，其中間產物為細胞合成生命活動所需的各種活性物質提供前提。所以，線粒體(脾)是“后天之本”［1］。而骨骼肌線粒體是細胞的呼吸器官，線粒體在肌肉收縮過程中通過氧化磷酸化生成ATP，為肌肉收縮提供能量。線粒體又是細胞鈣的緩沖器，具有攝取、釋放以及調節胞漿Ca2+濃度的能力，進而以維持細胞的功能，使肌肉處于正常狀態。線粒體對運動的適應總稱為線粒體的“生物合成”，其生理作用是改善代謝能力，使肌肉更多的利用脂類而非糖類進行代謝，從而減少乳酸產生，并延緩運動性疲勞的產生［2］。線粒體功能正常與否直接決定骨骼肌細胞生理功能的強弱。

2 神經肌肉病與線粒體功能異常

神經肌肉類疾病為累及脊髓、周圍神經、神經肌肉接頭和骨骼肌的一大類疾病，可由基因突變、免疫缺陷、炎癥、中毒等因素引起。病變累及部位及性質不同導致出現不同的臨床表現，但均可引起不同程度的運動功能障礙，最終造成嚴重殘疾。王鎖彬等［3］提出，線粒體功能障礙引起生物能量衰竭是導致神經肌肉病的重要原因。神經肌肉病分類復雜，現從幾種常見疾病入手探討其與線粒體功能的關系。

重癥肌無力(Myasthenia Gravis，MG)是一種神經－肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。臨床表現為全身骨骼肌的受累，最常見的首發癥狀是眼外肌受累，表現為上眼瞼下垂、復視。隨病情變化，逐步出現構音困難，飲水嗆咳，吞咽困難，抬頭無力，四肢無力等。病情危重者因呼吸肌受累而出現呼吸困難，危及生命［4］。國內外許多研究表明，MG發病與線粒體功能障礙有一定關系。Martignago等［5］研究顯示，乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者存在肌纖維紊亂，線粒體異常，線粒體DNA缺失等改變;Finsterer［6］研究發現，重癥肌無力患者存在線粒體呼吸鏈復合物I缺陷而引起的呼吸鏈紊亂，進而影響線粒體功能。課題組既往研究［7］也表明，在重癥肌無力大鼠模型中表現出肌纖維稀疏、紊亂，線粒體數目減少，神經肌肉接頭處局部皺折紊亂、溶解、消失，突觸前膜囊泡減少、線粒體空泡化等超微結構改變。

肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)是一種損害脊髓前角和錐體束，進展緩慢的原因不明的神經系統變性性疾病，臨床主要表現為上、下運動神經元受累所導致的肌肉萎縮和癱瘓，最終多因延髓麻痹或肺部感染而死亡［4］。目前多項研究［8－11］顯示，線粒體功能障礙也是ALS患者重要的發病機制之一。Zhou等［8］研究發現，線粒體形態在散發型ALS患者的肝和脊髓前角細胞中表現異常，在骨骼肌活檢中線粒體體積增大、Ca2+濃度增高、線粒體功能受損;基因檢測中骨骼肌細胞內線粒體DNA異常，從而推測ALS的線粒體功能障礙是由自身缺陷引起的，而并非由于神經失去支配所導致。Dupuis等［9］對ALS患者的研究發現，其骨骼肌中線粒體復合體IV活性下降，肌肉線粒體蛋白表達降低，線粒體解耦聯蛋白3的表達上調，提示了骨骼肌線粒體功能障礙在ALS本身存在［10］。Martin等［11］對轉基因 ALS小鼠的研究發現，氧化損傷促使維持線粒體膜通透性功能的通透性轉運孔(mPTP)也參與運動神經元的變性，且與線粒體的形態學改變有關。

肌營養不良癥(Muscular Dystrophy，MD)是一組主要臨床特征為進行性肌肉無力和萎縮與遺傳有關的肌纖維變性和壞死疾病［4］。近期也有研究表明［12］，線粒體功能障礙在MD的肌肉消耗中起重要作用。研究發現［13］，肢帶型肌營養不良癥2A型(LGMD2A型)患者存在線粒體功能障礙，其骨骼肌中ATP生成減少及氧化應激增加，修復線粒體功能有利于疾病的治療。Deconinck等［14］對杜氏肌營養不良癥的大鼠模型研究亦發現，不穩定的肌膜和細胞外鈣離子可導致線粒體膜通透性的改變，進而引發線粒體缺陷。

3 健脾與恢復線粒體功能

《素問·痿論》曰:“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關也……陽明虛，則宗筋縱，帶脈不利，故足痿不用也”。治療上又提出“治痿獨取陽明”。足陽明胃為水谷之海，氣血生化之源，強調了脾胃在治療痿證中的重要作用。《景岳全書》曰:“脾為土臟，灌溉四旁，是以五臟中皆有脾氣，而脾胃中亦有五臟之氣，此其互為相使……故善治脾者，能調五臟，即所以治脾胃也。”故脾氣虛弱者若能健脾，調理后天之本，則正氣恢復，邪氣自去。鄧鐵濤教授亦明確提出，“脾胃虛損，五臟相關”是重癥肌無力的主要病機，補脾益損是治療該病的基本原則。對于本病的治療，根據“虛者補之，損者益之”之旨，當以補脾益損，升陽舉陷為治療大法。其創立的強肌健力方對重癥肌無力、肌萎縮側索硬化、進行性肌營養不良、多發性肌炎等在臨床上取得了良好的療效［15］，為臨床從補益脾胃入手治療各類脾虛病證提供了理論基礎。

許多學者亦對脾虛病證線粒體功能的改變進行了相關研究，馮啟國等［16］從分子生物學水平上闡述了艾灸“足三里”穴可提高骨骼肌細胞線粒體Na+－K+－ATP酶的活性，從而改善大鼠癥狀、體征的脾虛機能狀態。曾益宏等［17］觀察發現，益氣健脾方藥可顯著升高脾虛證大鼠骨骼肌線粒體腺苷三磷酸酶(ATPase)的活性。張靜生［18］等研究認為，黃芪復方可調節自身免疫性重癥肌無力大鼠模型(EAMG)神經肌肉接頭的超微結構，促進神經肌肉接頭新生軸突的產生，并增加突觸小泡數量，減輕突觸損傷，從而治療重癥肌無力。課題組既往研究亦顯示［7，19］，運用耗氣破氣加饑飽失常法建立大鼠脾虛模型，觀察四君子湯對脾虛大鼠線粒體細胞色素氧化酶的影響。結果表明，四君子湯具有修復脾虛所致mtDNA編碼COX亞基損傷，提高細胞色素cyta，cytb，cytc，cytc1含量和細胞色素氧化酶的作用;采用乙酰膽堿A受體97－116肽段制作實驗用重癥肌無力大鼠模型，經健脾祛濕方治療后，大鼠肌纖維結構較前完整，線粒體數量增多，神經肌肉接頭處皺折增多而規則，突觸后膜線粒體空泡化減少，表明健脾祛濕方通過改善肌肉能量代謝，改善神經肌肉接頭的超微結構改變，改善肌無力癥狀。

綜上可知，“脾主肌肉”和線粒體的功能密切相關，健脾治療可使線粒體功能改變，從而改善脾虛的相關癥狀。因此，從“脾主肌肉”和線粒體功能相關的角度出發，探析神經肌肉病病理及治療，既為“脾主肌肉四肢”理論提供了實驗依據，充實中醫藏象學說，又可能作為新的切入點，為中醫從脾論治重癥肌無力等神經肌肉類疾病提供指導，值得進一步探索。

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