心房顫動治療的研究新進展

艾克拜爾.安尼瓦爾綜述，李俊紅、木拉提.阿不都熱合曼審校

心房顫動治療的研究新進展

艾克拜爾.安尼瓦爾綜述，李俊紅、木拉提.阿不都熱合曼審校

心房顫動（房顫）患者易發生血栓栓塞，導致腦栓死、心力衰竭及心原性猝死等疾病的風險明顯增加。雖然抗心律失常藥物可使部分房顫患者轉復，但并不能降低各種嚴重并發癥的發生率，一旦發生缺血性腦卒中，其致殘率和致死率高，因此抗凝治療是預防房顫患者發生腦卒中的方法之一。目前對于房顫抗凝治療有許多新的研究熱點，包括新型抗凝藥物、房顫導管消融、微波射頻消融、左心耳封堵術，外科治療等?，F就房顫治療研究的新進展做一綜述。

心房顫動；左心耳封堵術；導管消融；微波射頻消融

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，主要因心房主導的折返環導致許多小折返環引起房性心律紊亂。腦卒中是房顫的最嚴重并發癥之一，20%的腦卒中是房顫后左心房血栓形成發生栓塞的后果。研究證實，房顫是心力衰竭再次住院和死亡的重要的獨立危險因素。近年，維生素K環氧化物還原酶抑制劑、直接凝血酶抑制劑等一些新型的抗凝藥無需檢測國際標準化比值（INR），與食物、藥物相互作用少，但出血并發癥的發生率仍較高[1]。每年因房顫所致腦卒中死亡率為1.9%～18.2%[2]，因此，如何預防或減少因房顫所致血栓栓塞成為研究熱點。

1 新型藥物預防房顫腦卒中

近年來，一些新型抗凝藥如維生素K、環氧化物還原酶抑制劑、直接Ⅹa因子抑制劑、第二代直接凝血酶抑制劑逐步面世。雖然這些新型抗凝藥與食物、藥物的相互作用少，半衰期短，與華法林相比，無需監測INR，出血事件方面安全性良好，但缺乏拮抗劑，一旦出現嚴重出血無針對性的治療方案。

1.1直接Ⅹa 因子抑制劑

利伐沙班、阿哌沙班是一種特異性的直接Ⅹa因子抑制劑，通過高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性[3]。ROCKET-AF研究是預防房顫患者發生腦卒中方面最大規模的雙盲研究，入選了14 264例房顫患者，利伐沙班使治療人群腦卒中和非中樞神經系統栓塞的相對風險降低了2l%。利伐沙班組患者大出血和臨床相關非大出血發生率與華法林組相當（P=0.442），但利伐沙班組顱內出血風險顯著降低33% （P=0.019）[4]。ARISTOTLE 研究計劃入選18000例房顫患者，阿哌沙班組與華法林組相比，腦卒中或系統性栓塞的發生率減低了21%。

1.2第二代直接凝血酶抑制劑

達比加群酯是一種新型抗凝劑，作用于Ⅱa因子的第二代直接凝血酶抑制劑[5]。RELY研究是一項全球性、隨機的Ⅲ期臨床試驗，共有44個國家900多個研究中心的18113例患者參與。結果表明：與華法林相比，達比加群酯150 mg和110 mg（2次／d）均能顯著降低房顫患者的腦卒中和栓塞性疾病發生的風險達34%，前者劑量不會增加大出血的風險；后者的大出血的發生率顯著減少21%（P=0.002）[6]。

2 左心耳封堵預防房顫腦卒中

2.1Watchman系統左心耳封堵

Reddy等[7]發表了一項多中心、前瞻性、非隨機研究進行左心耳封閉在150例非瓣膜性房顫和CHADS2評分＞1。隨訪時間平均為（14.4±8.6）個月。腦卒中或全身性栓塞發生率為2.3%。PROTECT-AF試驗是一項入選707例非瓣膜性房顫患者的隨機對照試驗。研究發現Watchman組和華法林組的停藥率分別為15.3%和22.5%。與對照組相比主要終點事件、腦卒中及心血管死亡分別下降38%、29%和38%。然而主要安全終點（出血、手術并發癥）發生率封堵組較華法林抗凝組（7.4% vs 4.4%）增加77%[8]。

2.2Amplatzer系統左心耳封堵

Urena等[9]等開展的研究在加拿大7個研究中心52例非瓣膜性房顫患者接受Amplatzer系統。大多數患者接受短期（1～3個月）雙聯抗血小板治療和單聯抗血小板治療，手術成功率為98.1%，平均隨訪（20±5）個月，卒中、全身性栓塞及嚴重出血的發生率分別為1.9%、0%和1.9%。Park等[10]報道了歐洲地區2008-12至2009-11期間，十個醫學中心的143例房顫患者置入該封堵器預防血栓栓塞的初期臨床經驗，3例出現缺血性卒中。

3 射頻消融預防房顫所致栓塞

射頻消融術目前已經成為根治陣發性心動過速最有效的方法。房顫射頻消融最初的設想來自于外科迷宮手術，現已成為治療房顫的主要方法，且技術日趨成熟。2006年美國心臟病學會/美國心臟協會/歐洲心臟病學會（ACC/AHA/ESC）房顫治療指南明確建議除藥物治療外，射頻消融可用于有癥狀的房顫患者，預防房顫復發（Ⅱa類適應證）。

3.1內科導管射頻消融術

Sameer等[11]入選13 751例患者進行回顧性隊列研究，其中1 099例（7.4%）患者進行射頻消融。射頻消融組和無射頻消融組的CHADS2評分分別為（0.89±1.10）分和（0.65±8.90）分。射頻消融組比未進行射頻消融組的卒中發生率顯著減少（4.09% vs 12.78%，P＜0.01）。Schmidt等[12]通過對6140例患者研究調查發現房顫患者射頻消融后可具有停止服用口服抗凝藥的可行性。

3.2外科射頻消融術

外科醫生在術中采用射頻消融技術對房顫進行治療在治療策略上分為：①心內直視手術同期術中射頻消融技術，適應證為器質性心臟病(如瓣膜病、冠心病等)合并永久性房顫患者；②微創消融技術，適應證為不合并嚴重器質性心臟疾病的陣發性和孤立性房顫患者[13]。

導管消融術：導管消融術是對房顫的基本病灶及維持基質進行隔離毀損，使其重新起作用的一種治療方法。外科消融治療房顫，最重要的就是確保消融線的透壁性和連續性，以免非透壁或非連續性消融造成異常激動或折返環穿過消融裂隙，導致復發。

王嬿等[14]報道了144例心臟瓣膜病合并房顫患者，在心內直視手術下同期行單極沖洗射頻消融改良迷宮術MazeⅢ型手術，出院時發生房顫39例（27.08%），隨訪6個月后發生房顫25例（17.36%）。射頻消融迷宮術是一種安全、簡便的操作，取代了迷宮術中大量的切口從而避免縫合，明顯縮短和簡化了手術過程。

外科微創消融技術：2008年，Matsutani等[15]報告了20例患者接受沖洗式射頻微創手術的患者，平均隨訪16.6個月，竇性轉復率為90%，無腦卒中、永久起搏器植人及死亡發生，主要并發癥為圍術期出血（3例），但僅1例與手術操作有關。Wang等[16]報告了166例持續性房顫患者，采用電視胸腔鏡輔助微創消融（83例）和導管消融（83例）治療進行了回顧性對比分析。隨訪了1～3.6年，隨訪期間導管組和手術組的房顫自由度分別為59%和74.7%。與手術組比較，導管組患者有較高的復發性心律失常發生率（P=0.011）。

3.3微波射頻消融

微波是介于射頻和超聲之間的電磁波，電磁場能透過血液、正常的心肌組織及瘢痕組織傳播，這些特性使其適于心房肌的消融。MacDonald等[17]報道了在12項研究中，9項研究平均隨訪6～12個月，術后發現竇性心律轉復率為62%～87%，1項研究觀察中隨訪24個月，竇性心律轉復率為71%，另外兩項長期隨訪研究（5年和5.37年）竇性心律轉復率為39%和61%。

4 外科結扎手術預防房顫所致栓塞

目前，開胸左心耳閉塞手術方式大致有切除與結扎兩種。ACC/AHA/ESC 2006心房顫動治療指南中明確指出，左心耳的切除或者結扎能夠從根本上減少房顫治療術后的血栓栓塞發生。但研究發現，外科左心耳結扎經常會出現術后左心耳閉塞不完全。Ailawadi 等[18]報告了美國7個中心71例行心外膜左心耳夾閉患者，隨訪3個月，61例患者接受計算機斷層攝影術（CT）或超聲心動圖（TEE）評價，其中60例（98.4%）患者發生左心耳完全閉塞。Kim等[19]對納入的2067例行心外膜左心耳夾閉患者進行了回顧性病歷照研究。收集術前CHADS2評分標準和術后第30天結果進行了分析。在左心耳結扎組，術后房顫患者未發生術后心血管意外。在非左心耳結扎組，術后房顫患者中有7例（6.1%）發生術后心血管意外（P=0.003)[20]。外科結扎已經被認為是一個各種心臟手術安全輔助，因此值得進一步研究的一個較大的隨機對照試驗[21]。

5 存在的問題及展望

目前，研究表明經皮封堵左心耳安全有效，簡單易行，創傷小，但仍需要更大的樣本來證實。早期進口左心耳封堵器昂貴、術中需TEE監測及全麻限制了其應用，通過改進、研發封堵裝置、嚴格技術培訓，提高操作技術可降低介入療法的并發癥。

射頻消融改良迷宮手術基本遵循經典迷宮Ⅲ手術的切口和心房透壁損傷原則，同時使用沖洗射頻能量取代迷宮手術中的大量切口的“切與縫”，簡化了手術過程，是安全、簡便并能保證手術效果的改良迷宮Ⅲ手術方法，值得在伴有房顫的瓣膜病患者的瓣膜置換手術中推廣應用。

微波消融治療是一種安全、有效的方法，且操作較“迷宮手術”和射頻消融簡單，手術時間短，易于推廣。但在臨床應用的時間相對較短，在消融路徑、功率、時間及術后處理等方面仍有待進一步的臨床研究。

外科治療方法中最重要的是要保證結扎或閉合完全，可以嘗試“雜交”技術，即在外科治療中置入左心耳封堵器后再行左心耳結扎或切除術，封堵器表面完全內皮化就能保證結扎或閉合面的平整性，亦可通過胸腔鏡技術進行心外膜左心耳封堵術，創傷較小，可視條件下封堵可提高植入成功率。

[1] 趙東升, 許春艷, 何平, 等. 經胸超聲心動描記術對非瓣膜病房顫血栓栓塞危險性的評估. 中國醫藥導刊, 2010, 12: 22-23.

[2] European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of atrial fibrillation of the European society of cardiology(ESC). Eur Heart J, 2010, 31: 2369-2429.

[3] 鄧文寧, 馬長生. 臨床規范使用抗凝藥物.中國循環雜志, 2013, 28: 404-407.

[4] ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily oral direct factor Ⅹa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J, 2010, 159: 340-347．

[5] 馬長生. 新型抗凝藥物治療的新觀點核心指南. 中國循環雜志, 2011, 26: 325-327.

[6] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarn in Patients with Atrial Fibrillation. N ENgl J Med, 2009, 361: 1139-1151.

[7] Reddy VY, M?bius-Winkler S, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the watchman device in patients with a contraindicationfor oral anticoagulation. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 2551-2556.

[8] Reddy VY, Doshi SK, sievert H, et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation: 2.3-year follow-up of the protect af (watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with atrial fibrillation) trial. Circulation, 2013, 127: 720-729.

[9] Urena M, Rodés-Cabau J, Freixa X, et al. Percutaneous left atrial appendage closure with the AMPLATZER cardiac plug device in patients with nonvalvular atrial fibrillation and contraindications to anticoagulation therapy. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 96-102.

[10] Park JW, Bethencourt A, Sievert H, et al. Left atrial appendage closure with amplatzer cardiac plug in atrial fibrillation: Initial european experience. Catheter Cardiovasc Interv, 2011, 77: 700-706.

[11] Sameer Ghate, Nassir Marrouche. Catheter ablation of atrial fibrillation is associated with a decreased incidence of stroke. Arrhythmias, 2013, 61: E400.

[12] Schmidt B, Bordignon S, Fürnkranz A, et al. Catheter ablatin of atrial fibrillation to reduce stroke risk, 2013, 38: 247-250.

[13] 王林. 房顫患者行射頻消融術圍術期抗凝藥的應用及護理. 實用臨床醫藥雜志, 2013, 17: 51-53.

[14] 王嬿, 胡大清. 144例心臟瓣膜病合并心房顫動外科手術同期行單極沖洗射頻消融改良迷宮術的療效. 中國心臟起搏與心電生理雜志, 2012, 26: 137-139.

[15] Matsutani N, Takase B, Ozeki Y, et a1. Minimally invasive cardiothoracic surgery for atrial fibrillation：a combined Japan-US experience. Cite J, 2008, 72: 434-436.

[16] Wang J, Li Y, Shi J, et al. Minimally invasive surgical versus catheter ablation for the long-lasting persistent atrial fibrillation. PLoS One, 2011, 6: e22122

[17] MacDonald DR, Maruthappu M, Nagendran M. How effective is microwave ablation for atrial fibrillation during concomitant cardiac surgery? Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2012, 15: 122-128.

[18] Ailawadi G, Gerdisch MW, Harvey RL. Exclusion of the left atrial appendage with a Novel device: Early results of a multicenter trial. Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142: 1002-1009.

[19] Kim R, Baumgartner N, Clements J. Routine left atrial appendage ligation during cardiac surgery may prevent postoperative atrial fibrillation-related cerebrovascular accident. Thorac Cardiovasc Surg, 2013, 145: 582-589.

[20] Connolly SJ, Euenwitz MD, Yusuf S, et al. DabiRetran versue werfarin in patients wish atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361: 1139-1151.

[21] 許銘, 宋云虎. 心房顫動的外科治療現狀. 中國循環雜志, 2010, 25: 154-156.

2014-06-10）

（編輯：許菁）

830054 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院 心臟外科一科

艾克拜爾.安尼瓦爾 住院醫師 碩士 研究方向：缺血性心臟病外科治療 Email: 357649983@qq.com 通訊作者：木拉提.阿不都熱合曼Email: muratvkili@hotmail.com

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1000-3614（2014）11-0955-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.027