常用局麻藥的藥代動力學研究概況

安徽省霍邱縣第一人民醫院，安徽 霍邱 237400

常用局麻藥的藥代動力學研究概況

劉麗

安徽省霍邱縣第一人民醫院，安徽 霍邱 237400

在臨床麻醉工作中，局部麻醉占據很大的比例。隨著經濟與科技的發展，局部麻醉藥物也得到了良好的發展。近幾年諸多新型局部麻醉藥物涌現而出，為臨床麻醉工作提供了基礎保障。在麻醉過程中了解麻醉藥物的藥代動力學的臨床意義重大，文中從藥物對映體結構特異性對藥代動力學的影響、常用局麻藥和新型局麻藥的藥代動力學特性3個方面對局麻藥的藥代動力學研究進展進行了綜述。

麻醉藥；藥代動力學；研究進展

藥物對應體結構特異性將會對局部麻醉藥物的藥代動力學產生一定程度的影響，譬如說藥物的吸收、蛋白結合率以及代謝等[1]。近幾年局部麻醉藥的藥代動力學研究不斷深入。動物實驗表明[2]，左旋異構體對神經以及心血管產生的毒性相對較低，局麻效果良好，且全身毒性較小，臨床應用逐漸廣泛。局部麻醉藥進入體內中央室的速率會受到給藥方式的影響，譬如說，在實施局部麻醉的過程中吸收速率主要取決與該部位的血液灌流狀態，一般情況下在15～30min后血內濃度方可達到峰值，而經注射給藥后可實現即刻達到血藥濃度峰值。本文從藥物對映體結構特異性對藥代動力學的影響、常用局部麻醉藥的藥代動力學特性、新型局部麻醉藥的藥代動力學特性幾個方面進行了綜述。

1 藥物對映體結構特異性對藥代動力學的影響

研究證實藥物對映體結構會對藥物在患者體內的實際吸收、分布以及代謝產生明顯的影響，同時藥物在體內的吸收、分布與代謝會對藥物作用產生決定效果，并且可以在預測藥物受體部位的實際產生生物學效應過程中發揮重要作用[3]。

1.1 對映體結構特異性對藥物吸收的影響 藥物跨膜被動轉運過程在作用于人體后會受到其脂溶性電離程度的直接影響，因此同一種藥物的不同對映體所具有的脂溶性與水溶性存在一定的差異，對映體的特異性通常不會對被動轉運過程產生任何實質影響，但是主動轉運過程則通常需要利用細胞膜上的載體耗能才能夠真正實現，鈉鉀泵是一種最為常見的載體。由不同的對映體所連接的有機基團也會由于上述原因而產生一定的差異性，最終導致鈉鉀泵對主動轉運過程產生程度不同的影響，從而使主動轉運同對映體特異性之間存在一定的相關性得到證實，進而會對藥物的生物效應產生影響。研究證實[3]，S-異構體型局麻藥物具有非常顯著的血管收縮作用，可使機體對藥物的吸收過程得到延緩，在注藥部位的實際停留的時間也會引起而延長，最終對血藥濃度產生影響。

1.1.1 劑量對藥物吸收的影響 研究顯示[4]，在不考慮局部麻醉藥物的注射部位與容量的情況下，注射劑量會對血漿內局部麻醉藥物的血藥濃度峰值產生影響。如果應用大容量的稀釋局麻藥，會使血漿內血藥濃度較等劑量的藥液發生明顯升高。高濃度的局部麻醉藥物能夠有效促進藥物的彌散作用，然而小容量藥物同組織的接觸面積也會變小，對于組織吸收不利。因此在應用相同劑量的局部麻醉藥物時，1%與2%的溶液在血漿內的血藥濃度相似，其毒性作用也無明顯差異。然而臨床上應用的甲哌卡因例外，對比研究發現[5]，2%的藥液較1%的藥液吸收的速率更快，且前者的血藥濃度高于后者。

1.1.2 注射部位對藥物吸收的影響 局部麻醉藥物的注射部位不同，其吸收速率以及血漿血藥濃度峰值也存在一定的差異，特別是在血管豐富的部位注射時，局部麻醉藥的吸收速率會發生明顯加快，吸收量也會因此而增多。以利多卡因為例[2]，不同部位的吸收速率比較順序為：肋間神經阻滯較骶管阻滯大，骶管阻滯較硬膜外腔阻滯大，硬膜外腔阻滯較臂叢神經阻滯大，臂叢神經阻滯大于坐骨股神經阻滯。

1.1.3 部位血流灌注對藥物吸收的影響 局部麻醉藥物的吸收程度會受到注射部位血流灌注的影響。臨床上，局部麻醉藥物聯合腎上腺素的主要目的為：①使局部麻醉藥物的吸收減少；②降低血漿中局部麻醉藥物的血藥濃度；③完善神經深層阻滯；④延長局部麻醉以及阻滯時效；⑤減少全身性不良反應的發生。研究證實[6]，腎上腺素與局部麻醉藥物的濃度比率在1:200000時最為適宜，即每毫升局部麻醉藥中含有5μg的腎上腺素，存在心血管病史或者是甲狀腺功能亢進者應禁用腎上腺素，臨床應引起關注。

1.1.4 脂溶性、組織結合力對藥物吸收的影響 神經膜內含有較為豐富的脂質與蛋白質，局部麻醉藥物具有較高的脂溶性，神經親和力也相對較強，因此可以將局部麻醉藥物的脂溶性作為對局部麻醉藥物與神經親和力的尺度標準。研究證實[7]，局部麻醉藥物與組織的結合力越強則其吸收率越高。

1.1.5 局部麻醉藥與血漿蛋白的結合力對藥物吸收的影響 在血內與血漿蛋白結合的局部麻醉藥物不具有藥理活性，藥物結合與非結合形式之間存在可逆性，并且是存在一定的平衡性的，親和力與藥物濃度和血漿蛋白含量等均會對血漿蛋白結合的多寡產生一定程度的影響。血漿蛋白結合率與血內局部麻醉藥物濃度之間成反比關系，若是結合達到飽和，則血內會出現更多的非結合形式局部麻醉藥物，因此低蛋白血癥者比較容易出現局部麻醉藥毒性反應，臨床應給予關注。

1.2 藥物對映體結構特異性對藥物蛋白結合率的影響 研究證實[8]，不同藥物與血漿蛋白結合的實際能力也會存在一定的差異。與蛋白結合的立體結構選擇性會對血漿藥物的實際含量造成較大影響。不同對映體蛋白結合率也會引起存在一定差異，在部分削弱其潛在效能的能力方面也存在一定的差異。譬如左旋布比卡因的血漿蛋白的實際結合率和血清清除率與右旋布比卡因比較均要高出一些，因此可以使藥物效能在很到程度上被抵消。

1.3 對映體結構特異性對藥物代謝的影響 研究顯示[9]，酶系統對藥物-受體之間作用產生的影響，受到藥物對映體所具有的的選擇性的影響。對映體間所具有的相互作用相對比較復雜，即存在物種內差異，還存在物種間差異。臨床用藥過程中，藥物副反應為一種對映體轉化成另一種對映體而引起的，該轉化過程通常情況下會導致出現一系列的毒性并發癥。異構體本身并不會影響到藥物毒性的產生等過程，但異構體的一些代謝產物則會對多種藥物的毒性起到誘導作用。此外，如果底物裂解的過程中存在一種或多種代謝途徑，則異構體間產生的競爭會非常強烈，對代謝通路的選擇起到決定性作用的是異構體的選擇性因素，另有研究顯示[10]，患者的實際年齡、種族、性別、病情程度等因素也會產生一定影響。

2 常用局麻藥的藥代動力學特性

利多卡因為臨床常用的一種酰胺類中效局部麻醉藥，是唯一一種沒有對映體特性的局部麻醉類藥物，該藥物可以在分子水平上顯示出單一結果。而臨床工作中應用的普魯卡因、布比卡因、甲哌卡因等同類麻醉藥物均會含有一個或多個對稱的碳原子，因此存在混合物。研究發現[11]，利多卡因在臨床應用過程中具有的主要優勢在于起效速度快、彌散范圍廣、實際穿透性強，在中效局部麻醉類藥物中應用廣泛。有學者對比分析利多卡因對清醒狀態下和麻醉狀態下的馬產生的作用，通過對藥代動力學相關指標的改變情況進行對比研究后發現[12]，麻醉狀態下的馬血漿中藥物濃度與清醒馬比較明顯升高，清醒組與麻醉組馬的血藥濃度峰值分別為1849±241ng/ml和3348±587ng/ml，兩組差異存在明顯統計學意義(P<0.05)。有文獻報道[13]，在大劑量應用利多卡因后，平均最高血藥濃度同樣維持在安全范圍內3.66±2.01μg/ml，明顯低于引起毒性反應的血藥濃度。有學者對比分析了鹽酸利多卡因與碳酸利多卡因的藥代動力學變化，結果發現，碳酸利多卡因在患者體內的潛伏期與利多卡因比較相對較短，且產生的麻醉效能更強。將大劑量鹽酸利多卡因與碳酸利多卡因同濃度為1∶20萬的腎上腺素聯合對患者實施腰叢-坐骨神經聯合阻滯麻醉，結果顯示，兩組患者麻醉藥物最高血藥濃度都沒有達到引起毒性反應的危險范圍。但碳酸利多卡因達血藥濃度峰值時間較鹽酸利多卡因更早，兩組差異存在統計學意義(P<0.05)。經分析發現產生該現象的主要原因為：在注射后碳酸利多卡因會釋放出CO2，使局部血管發生擴張，有效增加了局部麻醉藥物的吸收；且CO2會經注射局部逐漸向四周進行擴散，導致pH水平升高，自由堿基的含量也會隨之增加，從而使局部麻醉藥物通過生物膜的實際速率明顯加快，對神經血管的吸收具有積極的促進作用。然而關于碳酸利多卡因是否會導致血藥濃度水平明顯增加的問題，還存在不小的爭議，有學者認為[14]，血藥濃度的峰值并沒有因此而受到影響。有學者對持續應用濃度為5%的利多卡因皮膚貼劑的藥代動力學變化展開了研究，將受試者分成了每一天應用貼劑4片組和每半天應用貼劑4片組，對兩組血藥濃度進行了測定，結果發現，前者的穩態血藥濃度為186ng/ml，后者的穩態血藥濃度為225ng/ml，兩組差異無明顯差異(P>0.05)，兩組的血藥濃度為引起抗心律不齊濃度的1/7之一左右，顯著低于毒性閾值，安全性較高。有學者對比分析了喉罩應用利多卡因組和氣管導管組的藥代動力學變化，結果發現，氣管導管組利多卡因血漿中血藥濃度在有效范圍內，然而喉罩組中能夠滿足麻醉需求的僅占40%，氣管導管組的血藥濃度峰值與AUC面積較喉罩組發生顯著升高，由此可見，利多卡因喉罩給藥具有不可靠性，臨床應對其給予關注。

3 新型長效局部麻醉藥物的藥代動力學特性

3.1 新型長效局部麻醉藥物的化學結構與理化特性 目前在臨床上應用的新型長效局部麻醉藥物以羅哌卡因、左旋布比卡因為主，均屬于長效酰胺類局麻藥。研究證實[15]，羅哌卡因在化學結構方面與布比卡因、甲哌卡因等藥物基本類似，羅哌卡因的氮己環側鏈已經被丙基取代，其化學名為1-丙基-2,6-鹽酸哌啶酰胺類左旋異構體，是單一對映結構體(S-形)的一種，其特點與臨床上常用的長效酰胺類局麻類藥物存在一定差異。羅哌卡因的pKa 8.07，脂溶性可以達到147，其鹽酸水合物分子量能夠達到328.8，水溶液的pH值通常可以保持在4-6之間。

左旋布比卡因的化學名稱為S-1-丁基-N(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽，是布比卡因左旋體的一種。其pKa 8.05，脂溶性可以達到28，鹽酸水合物的分子量能夠達到324。

3.2 羅哌卡因的藥代動力學特性 羅哌卡因藥代動力學會受到給藥方式影響，經研究證實[2]，羅哌卡因的分布表現出顯著的二室開放模型。國外有學者在志愿者中對血漿清除率進行了統計發現每分鐘血漿清除率可以都達到0.72±0.16L，血漿蛋白結合的實際率為94±1%，且濃度的變化會對結合率造成影響，穩態分布容積可以達到59±7L。羅哌卡因分子通過硬膜外吸收后會有顯著的雙相性表現，半衰期快相在14分鐘左右，而其慢相則維持在4小時左右。研究發現[16]，羅哌卡因通過胎盤的難度相對較小，在胎兒體內血藥濃度和血漿蛋白結合率較低，胎兒的血漿血藥濃度通常情況下低于母體。該藥物在人體中代謝與布比卡因類似，在肝臟發揮藥效作用，通過芳香羥基化作用完成代謝，因此肝血流量和肝酶的生物活性會對代謝消除造成影響。

3.3 左旋布比卡因的藥代動力學特性 左旋布比卡因在人體的肝臟內的代謝過程主要由細胞氧化酶P450完成，3-羥左布比卡因是其主要代謝產物，多數情況下該藥物會經腎臟排出患者體外。但由于原型藥物不能夠經由腎臟排出體外，因此患有腎功能不全的患者原型藥物應用后不會在其體內發生累積，但是代謝產物會發生累積，患有腎功能不全的患者血漿酸性糖蛋白水平較高，因此會使游離血藥濃度降低，進而影響到藥物的代謝。

4 新型長效局部麻醉藥對中樞神經、心血管系統的影響

在臨床上，局部麻醉藥安全系數界定中心血管毒性與神經系統毒性劑量比值(CV/CNS)為一個重要標準，CV/CNS值越大，則安全系數也就會隨之升高。有關調查顯示，羅哌卡因的CV/CNS與布比卡因比較要高出很多，因此明羅哌卡因的安全系數較布比卡因高。臨床上普遍認為羅哌卡因以及左旋布比卡因實際應用后所產生的心臟毒性明顯小于布比卡因，動物實驗證實[2]，羅哌卡因對心血管抑制的劑量較布比卡因高，且兩者差異明顯(P<0.05)。局部麻醉藥會對心肌產生直接的抑制，有學者研究發現[17]，心肌鈉通道對局部麻醉類藥物的立體構象具有的選擇性較大，在被激活的狀態下的鈉通道同S型的實際結合速度相對較快，在失活狀態下的鈉通道同R型的實際結合速度相對較快，使鈉通道恢復至靜息狀態所需要的時間明顯延長，主要是受到布比卡因引起心律失常等癥狀與羅哌卡因、左旋布比卡因比較更為困難等因素所產生的影響。

5 其他局部麻醉藥的藥代動力學特性

5.1 氨基苯甲酸酊酯 早在1929年氨基苯甲酸酊酯類局麻藥便被人類發現，但氨基苯甲酸酊酯類的pKa極低，水溶性也不是十分理想，很難通過椎管，在臨床局部麻醉中的應用存在很大的局限性。近幾年，聚乙二酯、氨苯丁醇等試劑成功制備，使得氨基苯甲酸酊酯在惡性腫瘤患者硬膜外麻醉中得到了一定的應用。

5.2 阿替卡因 阿替卡因作為麻醉藥物主要應用在牙科手術當中，該藥物的主要優勢在于起效快、持續時間長以及作用范圍廣等。經結構研究發現，阿替卡因與利多卡因類的局部麻醉藥不同，其結構中含有噻吩結構，而其他藥物含有的則是苯酚結構。因其毒性反應閾值較低，因此無法作為臨床常用的局部麻醉藥物。

6 小結

綜上所述，不同局部麻醉藥物的藥代動力學存在不同的典型特性，不同的藥代動力學特性會對局部麻醉藥的應用產生影響。諸多因素會影響到局部麻醉藥的藥代動力學改變，因此在臨床應用的過程中，應根據具體情況選擇合適的局部麻醉藥，以使全身毒性反應發生率降低，使局部麻醉的安全性顯著提高，充分保證手術等治療手段的順利實施。隨著諸多新型局部麻醉藥物的涌現，藥代動力學研究應持續進行，且不斷深入，為臨床用藥給予可靠的指導意見，保證臨床用藥的正確性。

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1007-8517(2014)06-0021-03

2014.01.20)