Stat3信號通路與惡性腫瘤發生 發展關系的研究進展

李 碩

（中國醫科大學七年制臨床醫學系，遼寧 沈陽 110001）

Stat3信號通路與惡性腫瘤發生 發展關系的研究進展

李 碩

（中國醫科大學七年制臨床醫學系，遼寧 沈陽 110001）

Stat3是一種存在于細胞漿中與酪氨酸磷酸化信號通道相耦聯、激活后能夠轉入核內并與DNA相結合的蛋白，具有信號轉導和轉錄調控雙重功能，與促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤的侵襲和轉移、增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關。有效阻斷Stat3信號通路，將為腫瘤的臨床治療開辟新的途徑。本文結合文獻，綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展。

Stat3；信號通路；腫瘤；進展

Stat3是Stat蛋白家族的重要成員，可通過多條通路被激活，并介導多種細胞因子和生長因子的信號向細胞核轉導，在正常細胞和腫瘤細胞中發揮重要的生理功能，與惡性腫瘤的發生及發展密切相關。本文結合文獻，綜述Stat3信號通路與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展。

1 Stat家族的結構和功能

1994年，在正常的IFN信號轉導機制的研究過程中，發現一種可以在外界信號刺激下激活并直接轉入細胞核內引發相應靶基因轉錄的信號轉導子和轉錄激活子，即Stat蛋白[1]。目前發現，Stat家族，包括7個成員，即Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6。最初在白介素（IL）-6刺激的肝細胞中發現的Stat3蛋白大約由750～850個氨基酸殘基組成，相對分子量為84～113 kDa。Stat3異構體目前被發現的結構域包括：DNA結合結構域、SH2結構域、酪氨酸磷酸化位點、Q螺旋連接區、C端轉錄激活結構域及螺旋區等[2]。

2 Jak-Stat通路轉導信號和活化轉錄的機制

正常細胞內有兩大信號轉導通路：ras-MAPK通路和蛋白酪氨酸激酶（JAK）-信號轉導蛋白和轉錄激活物（Stat）。ras-MAPK通路與腫瘤轉化、生長和惡性演變密切相關。Jak-Stat信號通路是今年新研究的一條通路，由Jak蛋白家族和Stat蛋白家族組成，在惡性腫瘤的侵襲和轉移中起關鍵作用。Jak-Stat3可被多種細胞外蛋白激活，如干擾素α/β、干擾素γ、IL-2、非受體酪氨酸激酶Scr以及受體酪氨酸激酶類表皮生長因子[3]。

細胞膜表面的受體與多種細胞外刺激信號結合后，通過募集并激活JAK家族的途徑，使受體相關的JAKs自我磷酸化并使胞漿內受體尾部的酪氨酸磷酸化而活化。磷酸化后的酪氨酸與Stat3的SH2結構域作用，進一步募集非活化的Stat3單體并使Stat3的酪氨酸位點磷酸化而活化（活化后簡稱為p-Stat3）。活化后的Stat3由單體形成同源或異源二聚體后作為轉錄因子進入細胞核調控靶基因轉錄，完成信號由細胞外到細胞內的轉導過程。

3 Stat3的生理學功能

Stat3廣泛存在于不同類型的組織和細胞中，會導致控制細胞的一些基本生理功能的基因表達發生改變，從而對細胞功能發揮一定的調節作用。Takeda等[4]研究發現，Stat3基因敲除小鼠無原腸胚的形成及早期胚胎死亡。Stat3在炎癥反應中起到積極作用，缺乏Stat3的T細胞失去對IL-6刺激增殖反應，進而失去IL-6阻斷T細胞凋亡的作用[5]。IL-10可以負向調節Stat3表達，從而減少促炎介質的釋放，控制炎癥反應[6]。鼠角化細胞中缺失Stat3會使皮膚和毛發產生缺陷，如表皮增生、過度角化[7]。Barton[8]研究發現，Stat3的持續激活可以使樹突狀細胞的免疫應答反應弱化，可應用于器官移植排斥反應的治療。

4 Stat3在腫瘤發生發展中的作用

Stat3是IL-6/JAK、Src、EGFI等多個致癌性酪氨酸激酶信號通道的匯聚焦點，在多種腫瘤中表現為持續性的過度激活，現將Stat3在腫瘤中的作用簡述為以下3個方面。

4.1 促進細胞增殖，抑制細胞凋亡 Stat3過度激活后，誘導其下游靶基因如細胞周期調控因子、凋亡抑制子等異常高表達，促進細胞增殖，阻礙細胞凋亡，從而觸發了腫瘤的形成與發展。Stat3的持續高表達能夠使凋亡抑制子Bcl-xl高表達，抑制STAT3信號的同時能夠抑制細胞中Bcl-xl的表達，并使細胞對Fas介導的細胞凋亡敏感性增強。Masuda等[9]發現腫瘤組織內Stat3活性與過表達，會使細胞持續增殖的細胞周期調控因子cyclin D1含量增加，抑制Stat3活化可使細胞內cyclin D1含量顯著下降。p53蛋白能夠抑制細胞增生并誘導細胞凋亡，Stat3負性調節TP53基因的表達，從而抑制細胞凋亡。

4.2 促進腫瘤的侵襲與轉移 腫瘤的生長和轉移離不開從新生血管中獲取氧氣和營養成分。血管內皮生長因子（VEGF）是最重要的血管生成誘導信號之一，在腫瘤細胞中高水平表達。Turkson等[10]首次研究證實，Stat3可以通過直接調控VEGF的表達來促進腫瘤血管的生成，通過抑制Stat3的表達可以抑制VEGF表達，從而抑制腫瘤生長和血管發生。此外，Jung等[11]在腎癌細胞中發現，Stat3可以增加缺氧誘導因子（HIF-1a）的合成并降低其降解水平，間接上調VEGF的轉錄，促進腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移?；|金屬蛋白酶（MMPs）由巨噬細胞、結締組織及前列腺癌合成分泌，具有降解細胞外基質的功能，與腫瘤的侵襲和轉移密切相關。Itoh等[12]在對T24膀胱癌細胞研究發現，Stat3可以誘導MMP-1水平升高，從而促進腫瘤的侵襲和轉移。

4.3 增強腫瘤免疫逃逸的能力 激活的Stat3信號能夠在各種免疫細胞中抑制炎癥反應，促進腫瘤細胞免疫逃逸，從而有助于腫瘤的發生。在骨髓細胞中組織特異性敲除Stat3基因會使骨髓細胞擴增，炎癥因子升高。Cheng等[13]通過實驗證明，阻斷巨噬細胞內Stat3信號通路可誘導IL-12等細胞因子的表達，恢復T細胞的免疫功能。此外，Wang等[14]發現阻斷Stat3信號活化則可激活免疫細胞產生一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子（TNF-a）等“危險信號”，增強抗腫瘤免疫。Nefedova等[15]發現，激活的Stat3可以誘導腫瘤組織中樹突狀細胞（DC）的異常分化，并且激活的Stat3還能夠分泌抑制機體免疫應答的因子，阻止DC的成熟，有助于腫瘤細胞逃避機體的免疫監視。

5 結語與展望

Stat3是腫瘤多條信號傳導通路的交匯點，與惡性腫瘤的發生和發展密切相關，可作為判斷預后的指標和治療的新靶點。抑制Stat3信號通路的活性，可以顯著抑制腫瘤的生長、侵襲和轉移。進一步篩選出作用力強、特異性好的Stat3信號通路抑制劑，并將其與腫瘤治療的傳統方法進行分析、綜合，選擇低價、高效、易于實施的治療藥物和方法，將為腫瘤的治療開辟新的途徑。

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1672-7185（2014）22-0021-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.22.010

2014-04-27）

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