NF-κB在腫瘤中的研究進展

1.四川中醫藥高等專科學校，四川 綿陽 621000；2.四川省綿陽市中心醫院腫瘤科，四川 綿陽 621000

NF-κB在腫瘤中的研究進展

周衛1張羽2

1.四川中醫藥高等專科學校，四川 綿陽 621000；2.四川省綿陽市中心醫院腫瘤科，四川 綿陽 621000

NF-κB廣泛存在于各類細胞，在許多疾病中發揮重要作用，尤其是在惡性腫瘤發病中的作用得到廣泛關注。已發現其在大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發生發展及轉移中有著重要作用。一些藥物可通過干預NF-κB發揮效應，抑制惡性腫瘤的發展，用于部分惡性腫瘤的治療。

NF-κB；腫瘤治療；研究進展

核因子-κB(nuclear factor κB ,NF-κB)是一類哺乳動物轉錄因子家族的總稱，在人類的許多疾病中發揮重要作用，從發現至今吸引眾多學者的目光。它能影響細胞的去分化和增殖，活化的NF-κB與抑制細胞凋亡、血管生成蛋白的表達以及致癌作用密切相關[1]。隨著研究的深入，人們獲取了大量關于NF-κB在腫瘤發病機理的信息，并運用于腫瘤的臨床治療當中。現就該領域的研究進展進行綜述。

1 NF-κB簡介

研究發現NF-κB廣泛存在于各類細胞中，現在已知的NF-κB家族有五個成員，包括p50/p105 (NF-κB1),p52/100 (NF-κB2), c-Rel, p65 (RelA)和Rel-B，它們能兩兩結合成同源性或異源性二聚體，以P50/P65異源二聚體最為常見，能迅速被多種刺激激活[1]。一般而言，NF-kB存在于胞漿中，并與抑制性蛋白質結合形成無活性的復合物，可被多種因素激活。激活過程是通過磷酸化抑制性蛋白使其構象改變而從NF-kB脫落，使得NF-kB得以活化。活化的NF-kB進入細胞核，與DNA接觸，從而調節下游基因的表達。

2 NF-κB與消化系統腫瘤

2.1 NF-κB與結腸、直腸癌 David等[2]發現CRC在腫瘤浸潤的前緣、中心和正常的粘膜層中NF-κB基質細胞源性因子1[Chemokine (C-X-C motif) ligand 1,CXCL1]等靶基因的表達不同，最大的差異是腫瘤浸潤的前緣表達NF-κB的靶基因上調，因而他們認為NF-κB信號下游的靶點與CRC的浸潤和進展有關，阻斷NF-κB信號通路可能對治療散發的CRC有效。高表達于CRC腫瘤細胞的神經細胞粘附分子L1CAM(L1)能促進細胞的生長、運動和肝轉移。艾茲蛋白是一種細胞骨架交聯蛋白，是發生轉移必不可少的蛋白分子。Gavert等[3]發現，L1與艾茲蛋白結合并介導IkB的磷酸化，并且在CRC細胞的近膜區域存在L1、艾茲蛋白及IkB的復合物，L1、艾茲蛋白和磷酸化的p65存在于CRC組織浸潤的前緣，說明L1介導的NF-kB的活化和艾茲蛋白是CRC進展的主要途徑。

可見，以各種方式抑制NF-kB參與的信號通路可成為治療CRC的重要手段。貝殼杉烷二萜類化合物是一類對多種癌細胞有細胞毒性的物質，其效應的發揮是通過抑制NF-kB的活化，對癌細胞的生長有抑制作用。Inflexinol是一種新近發現的貝殼杉烷二萜類化合物，研究發現[4]，該藥通過直接對NF-kB p50亞基半胱氨酸殘基的修飾使NF-kB失活，誘導凋亡細胞，從而抑制了癌細胞的生長。糖原合酶激酶-3(GSK - 3)是活化NF-kB必不可少的元素。最近的研究[5]表明，曲格列酮正是通過抑制GSK - 3的活化使NF-kB失活，達到抑制結腸癌細胞生長的療效。

2.2 NF-κB與肝胰腫瘤 肝細胞癌是一種高致命性惡性腫瘤，Ma等[6]研究發現，天然的Akt/NF-κB的抑制劑染料木黃酮不僅可能有促進三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)抑制人類肝癌細胞株增殖、誘導其凋亡的能力，還能抑制裸鼠模型腫瘤的生長和血管發生，因而，染料木黃酮聯合ATO有望成為治療肝細胞癌的一種新方案。脫羥基環氧醌霉素(Dehydroxymethylepoxyquinomicin, DHMEQ)這種NF-κB抑制劑能通過活性氧依賴機制對人類肝癌細胞產生抗癌效應[7]。

胰腺癌是消化系統中又一種侵襲性強、對化療抵抗程度高的惡性腫瘤，NF-κB也已成為治療此類腫瘤的靶點。目前，吉西他濱是治療早期胰腺癌的一線用藥，但由于獲得性抗藥、可激活NF-κB等原因，它所能發揮的抗癌作用有限。研究發現，利用微小干擾RNA下調NF-κB的p56亞基，并與吉西他濱聯用可抑制胰腺癌細胞的生長，其機理是抑制NF-κB的活化，進而抑制其下游的bcl2(抗細胞凋亡)、cyclin D1(腫瘤的誘發和增殖)、VEGF(血管生成)并激活Caspase-3(促細胞凋亡)的表達[8]。Wang等[9]發現雙氫青篙素也能使NF-κB失活，從而使吉西他濱更好地發揮作用。同時有研究發現[10]，盡管GSK - 3抑制能使NF-κB失活，但并沒有能使胰腺癌對吉西他濱更敏感，因此，人們還需加強對其機制的研究。

3 NF-κB與泌尿生殖系統腫瘤

3.1 NF-κB與生殖系統腫瘤 Ras是一種原癌基因，在鳥苷酸置換因子作用下，無活性的ras-GDP可轉變為有活性的ras-GTP，通過啟動信號轉導中的MAP激酶途徑，參與細胞增殖、分化。該基因在人類癌細胞中常發生突變。高度活化的Ras效應途徑(ERK 和AKT)促進前列腺癌的發展。DAB2IP參與的癌基因-抑癌基因級聯能同等激活Ras和NF-κB，促使前列腺癌的轉移[11]。

多配體聚糖能參與調節細胞與細胞、細胞與基質的相互作用、細胞遷移、生長、新生血管的形成以及腫瘤的形成。金屬基質蛋白酶-9(MMP-9)是基底膜和細胞外基質的主要結構成分，其活性增加與腫瘤細胞惡性程度相關。很多研究認為NF-κB信號通路激活是MMP-9表達所必需的[12]。有研究[12]發現高表達的多配體聚糖-1可調節NF-κB信號來促進子宮內膜癌細胞的增殖和發育，還能通過NF-κB介導的轉錄激活增加MMP-9的表達，這都有助于增強子宮內膜癌的侵襲性，因此，抑制NF-κB的活化可能有助于抑制降低子宮內膜癌的發展轉移。

多藥抗藥是腫瘤性疾病治療失敗的一個重要原因。在乳腺癌中就存在一種被稱為乳腺癌耐藥蛋白的分子，能減少細胞內藥物的蓄積，從而產生耐藥。Wang[13]等發現在乳腺癌細胞株MCF-7中，野生型P53能顯著抑制乳腺癌耐藥蛋白的活性并增加癌細胞對米托蒽醌的化學敏感性,但突變型P53僅有很弱的抑制作用。野生型P53的這種效應正是通過抑制NF-κB的活性實現的。另有研究[14]發現，1α,25-二羥維生素D3能抑制他莫昔芬耐藥的乳腺癌細胞的生長和NF-κB信號通路的轉導，因而，可能成為治療雌激素抵抗的乳腺癌的新策略。

3.2 NF-κB與泌尿系統腫瘤 透明細胞癌是一種較常見的泌尿系統腫瘤，患者多死亡于腫瘤細胞的轉移。骨橋蛋白這一磷酸糖蛋白參與腫瘤的發生和轉移，NF-κB作為骨橋蛋白下游的靶分子，參與后者轉錄的快速啟動[15]。有學者認為[16]骨橋蛋白在腎透明細胞癌中作用的發揮可能就是通過NF-kB p65參與的信號通路從而保護癌細胞免于凋亡，NF-κB p65和骨橋蛋白均可能是治療干預腎透明細胞癌的靶點。

NF-κB與膀胱癌也有密切聯系，高侵襲性的膀胱癌中NF-κB的表達明顯增高，而低侵襲性的則相對較低[17]。Kodaira等[18]通過對浸潤性膀胱癌的細胞株KU-19-19細胞和在無胸腺裸鼠皮下接種KU-19-19細胞分別給予不同劑量的DHMEQ進行干預，發現DHMEQ可阻止NF-κB的核轉位，KU-19-19細胞的生存時間和產生的IL-6、GM-CSF等細胞因子被DHMEQ呈劑量依賴性抑制，同時KU-19-19細胞的凋亡也明顯增加，阻斷NF-κB可能是治療高侵襲性膀胱癌的新的有效靶位。

4 小結

NF-κB由于其分布及作用廣泛，在炎癥、免疫反應、腫瘤中都發揮著重要的作用，從發現至今不乏學者研究其在各類疾病中的效應。人們利用已有的研究成果成功地研制了不少治療藥物，亦發現了一些天然藥物，但具體的作用途徑尚未完全明確，需更加深入地對NF-κB進行研究，使其更好地為人類健康服務。

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