雙聯抗血小板藥物聯合應用的不良反應研究進展

趙建秋 張志廣

(天津醫科大學第二醫院消化科，天津 300211)

目前在我國冠心病(CHD)的發病率越來越多。一方面，冠狀動脈介入治療(PCI)是對急性冠脈綜合征(ACS)中高?；颊咦钣行У闹委煼椒?，但是通常介入術后出現再狹窄問題同時也嚴重影響療效，而藥物洗脫支架(DES)的出現解決了術后平滑肌細胞增殖、新生內膜過度增生、血管壁彈性回縮等原因形成的管壁再狹窄〔1～3〕。另外，還有一部分病人無法行支架術或拒絕行支架或CHD需要采用雙聯抗血小板藥物聯合應用進行一級預防。因此，對于CHD患者采用抗血小板藥物的治療尤為重要，需貫穿在整個ACS的治療過程中。循證醫學已證實雙聯抗血小板藥物聯合長期應用可明顯提高抗血小板療效，但長期使用易增加出血的風險，臨床報道以胃、十二指腸出血及腦出血多見〔4〕。

1 雙聯抗血小板治療的意義

CHD的支架治療一般經歷了經皮冠狀動脈血管成形術(PTCA)、裸金屬支架(BMS)植入術以及藥物洗脫支架(DES)植入術3個階段〔5〕。研究表明〔6,7〕，藥物洗脫支架能顯著降低介入治療后嚴重心臟不良事件(MACE)，包括非致命性心肌梗死、死亡和靶血管再次血運重建的發生率，且對于復雜病變患者具有同樣的療效，其主要是可以降低再狹窄發生率，降低術后晚期管腔丟失以及靶血管再次血運重建率。CHD患者通常具有明顯血液黏滯度的異常，并且隨病情的程度而呈現不同程度的變化〔8〕。DES聯合長期應用阿司匹林與氯吡格雷聯合抗血小板治療對CHD具有較好的療效，對血液黏稠度、血脂的調節以及心功能的恢復具有恢復效果。而且經過2年的隨訪，可以降低死亡率和支架內血栓形成，遠期觀察療效良好。氯吡格雷又稱波立維，是一種血小板聚集抑制劑，為ADP受體拮抗劑。促使血小板受體與選擇性抑制ADP結合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結合，氯吡格雷主要由一種藥物前體，通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再經過水解形成活性代謝物。氧化作用主要由細胞色素P450同工酶3A4和2B6調節，1A1、1A2和2C19也有一定的調節作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆地與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。降低血小板的聚集性，影響血液流變學指標，改善血液流動〔9〕，進而恢復心臟功能。氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板策略較單用阿司匹林治療策略顯著改善ACS患者臨床轉歸。目前，多數指南推薦雙聯抗血小板治療作為ACS和PCI術后患者的首選抗血小板方案。阿司匹林是最早被應用于抗栓治療的抗血小板藥物，主要是通過與環氧化酶(COX)中的COX-1活性部位發生不可逆的乙?；瑢е翪OX失活，抑制血小板聚集。阿司匹林已經被確立為治療急性心肌梗死(AMI)、不穩定心絞痛及心肌梗死(MI)二期預防的經典用藥。

2 雙聯抗血小板治療的不良反應發生情況

董靜等〔10〕研究表明阿司匹林(75 mg/d)+小劑量氯吡格雷(50 mg/d)雙聯抗血小板的治療老年CHD患者安全性良好。使用阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板治療可引起上消化道出血。黃輝〔11〕對采用PCI治療的老年CHD患者術后給予雙聯抗血小板治療后，208例患者中發生輕微出血4例，嚴重出血3例。高閱春等〔12〕研究顯示置入佐他莫司洗脫支架治療后繼續進行長期雙聯抗血小板治療的主要不良反應是心肌梗死、腦卒中和靶血管再次血運重建。方華等〔13〕分析發現，CHD植入藥物支架后雙重抗血小板治療在高齡患者中出血并發癥較多見。李彥華等〔14〕研究顯示隨診的758例經雙聯抗血小板治療老年CHD患者的中共有48例患者發生上消化道出血，發生率6.3%(48/758)。

3 應對不良反應的措施

從以上分析雙聯抗血小板藥物聯合應用的不良反應發生情況可以發現，其不良反應主要為消化道，其次為心血管、血液系統及泌尿系統，研究〔15〕顯示， 對于存在消化道出血高危風險的急性心肌梗死患者在PCI后采用雙聯抗血小板治療的過程中聯合使用質子泵抑制劑進行治療，可以有效預防其發生率。研究〔16〕發現對PCI術后使用雙聯抗血小板藥物治療的患者聯合使用溫中健脾益氣中藥，可以有效改善患者的臨床癥狀，具有明顯降低PCI術后的心肌缺血、改善心肌血流和微循環的作用。

4 小 結

CHD心力衰竭是以左室功能降低、運動能力下降、動脈硬化為特征，并同時伴隨著外周循環受限、神經內分泌系統激活、終末器官衰竭、全身淤血等特征。雙聯抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷)聯合應用可以有效減少再狹窄的發生；同時這兩種藥物的長期應用會給患者帶來一些不良反應，如消化道不良反應，這主要是由于阿司匹林可直接穿過胃黏膜屏障導致H+反彌散，造成黏膜損傷；更重要的是阿司匹林抑制COX導致前列腺素(PG)生成減少，削弱胃黏膜保護機制，從而減少胃黏膜血流量；減少黏液和碳酸氫鹽的合成分泌，減少上皮細胞增生，從而破壞胃黏膜。氯吡格雷本身不引起消化道潰瘍等消化道損傷，但可抑制血小板細胞膜上的ADP受體發揮抗血小板作用，阻礙潰瘍修復過程，增加出血可能。筆者認為應注意以下幾點：(1)規范應用抗血小板藥物，使用最佳劑量，加大對抗血小板藥物臨床應用的指導和宣傳，讓更多的醫生和患者對抗血小板藥物有更多更深的認識和使用，提高患者的依從性；(2)對于有胃腸道出血、潰瘍、嚴重胃炎等患者使用氯吡格雷代替阿司匹林也非良好的選擇，而應積極給予抑酸藥和胃黏膜保護劑，首選質子泵抑制劑〔17,18〕；(3)實施個體化治療；(4)密切觀察臨床癥狀，必要時定期檢查血小板功能。

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