順鉑增敏同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效

劉 倩 劉忠山 趙汝棟 趙康康 王鐵君

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

宮頸癌發(fā)病率在全球范圍女性惡性腫瘤中居第二位，僅次于乳腺癌，占所有女性惡性腫瘤發(fā)病的13%〔1〕。其同時(shí)也是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的一半以上，嚴(yán)重危害女性健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署(IARC) 估計(jì)，2008 年全球每年約530 000 例新發(fā)宮頸癌，85%發(fā)生在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，59%發(fā)生在亞洲。中國(guó)是宮頸癌高發(fā)國(guó)家。年輕宮頸癌患者及腺癌比例上升。患者就診時(shí)多數(shù)為中晚期，治療上多選擇根治性放療〔2〕。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)單純放療的療效并不理想，而同步放化療(CCRT)成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文從單純放療的局限性、順鉑(PDP)增敏的作用機(jī)制及CCRT的優(yōu)點(diǎn)等方面探討其的必要性。

1 CCRT的概述

宮頸癌的治療早期以手術(shù)治療為主，中晚期治療首選放療。手術(shù)和放療都是局部治療，并不能阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散〔3〕。單純放療臨床效果并不理想，這主要是由腫瘤局部未控、復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的，中晚期宮頸癌患者5年生存率僅為50%左右。如為提高療效單純?cè)黾臃暖焺┝浚植靠刂坡蕰?huì)增加，但卻會(huì)加重放射副損傷，增加組織毒性，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來化療應(yīng)用于中晚期宮頸癌取得了一定的療效，而應(yīng)用大劑量化療藥物，雖可控制腫瘤遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但毒副反應(yīng)大且對(duì)局部腫瘤的控制縮小好，消滅難。CCRT是近年來宮頸癌治療的新進(jìn)展，它并非是簡(jiǎn)單的放療和化療的相互疊加，而是通過小劑量的化療藥物增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。

2 CRT的具體方法

與放療聯(lián)合應(yīng)用的化學(xué)藥物分為兩類〔4〕：(1)本身具有抗腫瘤的細(xì)胞毒作用；(2)對(duì)腫瘤無任何作用，本身無細(xì)胞毒作用, 但與放療合用時(shí)能提高射線的殺滅效應(yīng)。這兩類藥物和放療聯(lián)合應(yīng)用都會(huì)影響放療對(duì)正常組織和腫瘤的效應(yīng)。DPP是一種廣譜抗癌藥, 也是聯(lián)合放化療中最有效藥物之一, 放療中使用DDP能提高療效1.2～1.7 倍〔5〕。一項(xiàng)DDP對(duì)Hela細(xì)胞輻射增敏的體外實(shí)驗(yàn)觀察應(yīng)用噻唑鹽(MTT)法測(cè)定不同干預(yù)條件下的細(xì)胞抑制率，結(jié)果顯示放射線與DPP聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)〔6〕。

3 CCRT的療效觀察

80多年來，局部晚期宮頸癌的規(guī)范治療是放射治療。然而，過去的十幾年中基于幾個(gè)隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明以DPP為基礎(chǔ)的放化療，是這種疾病的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)。德黑蘭的伊瑪目霍梅尼放射腫瘤學(xué)系醫(yī)院研究了從2009年9月至2010年9月收治的30名未經(jīng)治療的ⅡB期到ⅣA期宮頸侵襲性鱗狀細(xì)胞癌患者。治療的5 w每周第1天接受全盆腔照射的同時(shí)應(yīng)用吉西他濱60 mg/m2及DDP 35 mg/m2。治療結(jié)束后第1個(gè)月和第3個(gè)月，病人需接受一個(gè)完整的體格檢查和核磁檢查來評(píng)估治療效果。患者的中位生存期是(58.1±11.8)(29～78) 年。治療完成后3個(gè)月，完全緩解率和部分緩解率分別為73.3%和26.7%。10%的患者出現(xiàn)3度貧血，3度血小板減少癥和3度白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率分別為3.3%和10%〔7〕。有研究〔8〕顯示，接受泰素和DPP同步放化療能提高晚期宮頸癌的療效，且不良反應(yīng)可以耐受。

而且應(yīng)用DPP單藥同步放化療的療效也值得肯定。一項(xiàng)研究回顧性分析日本久留米大學(xué)醫(yī)院2000～2007年51例局部晚期(FIGO分期IB2, 大體積的ⅡA,ⅡB～ⅣA)宮頸癌患者，采用同步放化療作為首選治療。同步放化療組每天使用5 mg/m2DPP，5 d/w。外照射盆腔劑量 45～50.6 Gy，20～30 Gy外照射后采用1次/w單次劑量A點(diǎn)4～5 Gy高劑量率腔內(nèi)后裝治療。中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月(范圍5～116個(gè)月)。總有效率為94.1%。 5年生存率在Ⅰ或Ⅱ期為71.5%，在Ⅲ或ⅣA期為46.2%。隨訪期間有30例(58.8%) 復(fù)發(fā)，局部無效率為39%，遠(yuǎn)期無效率為35.2%，總體無效率為15.7%。血液學(xué)毒性是最常見的急性不良反應(yīng)。3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為37.3%，7例(13.7%)發(fā)生晚期腸道反應(yīng)，發(fā)生在治療結(jié)束后6～114個(gè)月。其中4例需要接受腸道手術(shù)。此研究結(jié)論是使用小劑量DPP的CCRT治療是可耐受的，作為局部晚期宮頸癌的主要治療顯示出良好的初始效應(yīng)。但是對(duì)患者生存率和局控率沒有顯著的長(zhǎng)期效益。晚期腸道毒性的發(fā)生還需要長(zhǎng)期觀察〔9〕。

術(shù)前同步放化療同樣有顯著的治療效果。為研究局部晚期宮頸癌患者接受根治手術(shù)前CCRT或單獨(dú)放療(RT)的效果，西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的研究者在174例符合國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟規(guī)定IB2～ⅢB的宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的中國(guó)患者中進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究。結(jié)果顯示病理類型、腫瘤大小和淋巴結(jié)受累情況與局部晚期宮頸癌的臨床療效明顯相關(guān)。術(shù)前接受CCRT與RT相比可達(dá)到更好的療效，主要的預(yù)后相關(guān)因素有病理類型、腫瘤大小和淋巴結(jié)受累情況〔10〕。

4 CCRT的毒副作用

普遍認(rèn)為結(jié)合CCRT的治療方案增加毒性反應(yīng)并且降低患者對(duì)治療方案的依從性，因此西安交通醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究，觀察未完成的CCRT對(duì)局部晚期宮頸癌的治療效果。此研究旨在評(píng)估局部晚期宮頸癌治療時(shí)未完成的CCRT的療效和安全性。結(jié)果顯示完成2個(gè)周期的5-氟尿嘧啶和DPP同步化療加放療是有效的、安全的、保證更高的局控率，毒性反應(yīng)可耐受。無病生存率和總生存率兩組相似〔11〕。

5 CCRT的作用機(jī)制

研究認(rèn)為DPP與放療起增敏作用的可能機(jī)制如下〔12,13〕：(1)放射線可影響DNA，使DNA 斷裂，干擾細(xì)胞內(nèi)生化代謝過程，DPP具有直接破壞DNA 復(fù)制的細(xì)胞毒作用, 殺滅局部或全身部位可能存在的癌細(xì)胞, 從而提高局部控制率和減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)DPP能抑制腫瘤細(xì)胞在放療后產(chǎn)生的加速再增殖, 可能使一些腫瘤細(xì)胞從放療不敏感的細(xì)胞周期進(jìn)入敏感期;(3)DPP使癌細(xì)胞在G/S 期同步化增加了癌組織的放射效應(yīng)；(4)含鉑類化療藥物可影響放射劑量-反應(yīng)曲線, 抑制亞致死性損傷的修復(fù)，具有明顯的放療增敏作用；(5)乏氧細(xì)胞的存在是腫瘤細(xì)胞放射敏感性下降的重要原因，細(xì)胞在有氧條件下照射時(shí)放射敏感性約為乏氧時(shí)的3 倍〔14〕。腫瘤的乏氧狀態(tài)是影響放療效應(yīng)的重要因素〔15〕。DPP能使乏氧細(xì)胞再氧合, 增加對(duì)放射線的敏感性。因此，實(shí)施CCRT時(shí)化療可降低腫瘤的增殖能力，直接殺傷腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積、改善腫瘤細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞同步化于放療敏感期，增加放射線對(duì)乏氧細(xì)胞的敏感，起到放療增敏作用。此外，放化療作用于細(xì)胞周期的不同時(shí)期，可相互補(bǔ)充，不延長(zhǎng)總體放療時(shí)間及住院時(shí)間。

美國(guó)腫瘤放射治療組(RTOG)，(9001)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，中晚期宮頸癌以DPP為基礎(chǔ)的CCRT改善了患者的生存期，使各期相對(duì)死亡危險(xiǎn)率降低30%～50%〔16〕。影響宮頸癌放療敏感性的臨床病理因素分析得出如下結(jié)論：治療前的血紅蛋白(Hb)含量、腫瘤大小以及化療增敏的次數(shù)是判斷宮頸癌放療敏感性獨(dú)立影響因素〔17〕。Sirak等〔18〕2006年進(jìn)行了DDP增敏的同步放化療，其增敏次數(shù)的治療耐受性與生存預(yù)后的評(píng)價(jià)，雖然此項(xiàng)研究樣本量較少，但也顯示了增敏次數(shù)≥3次是有助于局部控制率和生存率的提高。《FIGO/IGCS 婦科惡性腫瘤分期及臨床實(shí)踐指南之三:宮頸癌》中明確指出ⅠB2期以上宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是盆腔外照射加腔內(nèi)近距離照射, 同時(shí)應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療，即在盆腔外照射期間同時(shí)加用DPP, 40 mg/m2,1次/w〔19〕。

綜上所述，對(duì)于ⅠB2期、ⅡA(>4cm)期以及包括ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期的晚期宮頸癌的治療，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟/國(guó)際婦癌協(xié)會(huì)會(huì)議(FIGO/IGCS)臨床實(shí)踐指南推薦CCRT,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將順鉑作為 CCRT 的一類證據(jù)推薦。以鉑類為基礎(chǔ)的化療增敏及其次數(shù)是影響宮頸癌放療敏感性的重要因素，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，以DPP為基礎(chǔ)的同步放化療可提高局部控制率達(dá)到80.6%，改善中晚期宮頸癌患者的生存期，使各期相對(duì)死亡危險(xiǎn)率下降30%～50%，毒副作用與單純放療相比差異無顯著性，經(jīng)對(duì)癥治療均可耐受，未發(fā)生不可逆不良反應(yīng)。因此認(rèn)為應(yīng)盡早應(yīng)用DPP增敏CCRT治療中晚期宮頸癌，以保證協(xié)同效應(yīng)。但此類臨床研究樣本量較少，遠(yuǎn)期療效需要大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。DPP作為放療增敏劑的應(yīng)用是綜合治療的一部分，但其取得國(guó)際公認(rèn)的低毒有效的增敏劑的地位需要經(jīng)過21世紀(jì)詢證醫(yī)學(xué)的評(píng)估與驗(yàn)證，仍有大量的工作去完成。

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