抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應用

徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫院,吉林 遼源 136200）

抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應用

徐媛媛

（吉林省遼源市中心醫院,吉林 遼源 136200）

血液腫瘤是臨床常見的惡性疾病。惡性淋巴瘤、白血病和多發性骨髓瘤都是常見的臨床血液腫瘤疾病。抗血管新生治療是近年來興起的一種治療腫瘤的方法，對腫瘤的轉移能力和復發具有控制、降低作用。本文主要分析腫瘤微環境，研究抗血管新生治療常用藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應用。

血液腫瘤；抗血管新生；治療；應用

環境因素、X線輻射、化學藥物等都會引發血液腫瘤[1,2]。血管新生是一種由血管發芽至生成新血管的生長過程[3,4]。腫瘤生成的血管與正常血管在功能、結構方面都存在較大差異,生成的血管有很多靜動脈短路和分支,呈扭曲狀和擴張狀。血管內部細胞的增殖和遷移都與血管新生有關。血液腫瘤疾病中實體惡性腫瘤的轉移、生長及預后都與血管新生有著密切聯系。

1 腫瘤微環境及分析

腫瘤微環境是指腫瘤細胞所在的內部環境和外部環境。血液腫瘤患者體內腫瘤細胞的轉移和生長都與細胞所在的內部環境、外部環境有關。內部環境是指腫瘤細胞的核和胞質,外部環境是指腫瘤細胞所在組織的代謝、結構和功能等。腫瘤細胞轉移、生長和微環境之間具有相互拮抗、相互依存、相互斗爭和相互促進的關系。腫瘤細胞通過旁分泌和自分泌對自身發展、生存所需的必要條件進行維持和改變,為腫瘤細胞的發展和生長創造條件[5]。局部組織和全身組織又可以通過免疫、代謝、功能、分泌和結構的改變對腫瘤的發展、生長進行影響、限制。蛋白質的內部結構呈多樣性,物質傳遞、活性污泥菌膠團決定了蛋白質結構特點,不同的內部結構會產生不同的結果,在細胞形成過程中各種結果受到其他相關因素的影響,形成變異。外在的應激心理反應、分泌等都對促使腫瘤細胞分泌,細胞發展、生存的必要條件因此發生改變,共同促進腫瘤的繼續發展和生長。

2 治療藥物選擇及應用

治療藥物包括外源性和內源性。外源性可分為信號通路類抑制藥物、內皮細胞增長繁殖抑制類藥物、血管生長因子形成抑制類藥物、可降解的細胞外基質蛋白酶抑制類藥物、干擾受體活性類藥物。內源性可分為基質金屬蛋白酶組織抑制類藥物、白細胞介素和干擾素等。以下主要分析信號通路抑制類藥物、人源性血管內皮生長因子單抗及基質金屬蛋白酶組織抑制類藥物在血液腫瘤臨床治療中的具體應用。

2.1 信號通路抑制類藥物

受體酪氨酸激酶是一種酶聯受體,間接或直接的存在于新生血管的信號通路中[6]。該受體主要包括神經生長因子受體、表皮生長因子受體、血管內皮生長受體、血小板生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體、胰島素樣和胰島素生長因子-1受體、肝細胞生長因子受體等。對該受體的抑制劑是一種低分子量、合成類藥物。

SU5416是第一種參與臨床試驗的該受體抑制劑,通過對新生血管受體的信號通路進行干預,與干細胞中的因子受體相結合,對造血因子和造血祖細胞的發展、分化及發生進行干預,達到血液腫瘤患者體內原始腫瘤細胞凋亡的效果。在臨床試驗中,對70例血液腫瘤患者分別應用不同水平劑量的14種該抑制劑,劑量范圍在4.5～190 mg/（m2·d）,治療時間為1個月,每周治療2次,對患者進行靜脈注射。患者在治療期間出現不同程度的不良反應,劑量越大,不良反應越嚴重,中度反應患者出現靜脈炎、頭痛、轉氨酶升高和發音改變等,重度反應患者出現頭痛、惡心和噴射性嘔吐等。所有患者的不良反應均在治療后1～2 d內消失。

國內相關研究中,對16例血液腫瘤患者應用SU5416,治療時間為1個月,每周治療2次,使用劑量為146 mg/m2,定期對患者的骨髓內原始細胞總數及外周血進行檢測,當骨髓內原始細胞總數及外周血下降超過50%時繼續進行2個月的治療。治療結束后,對患者的病情改善情況及不良反應情況等進行觀察、分析。分析發現,16例患者中14例出現不良反應,其中4例出現部分反應,8例病情得到改善,2例治療失敗,患者出現的不良反應包括胰腺炎、骨骼疼痛、胃腸道出血。

此類藥物除了SU5416外,還包括SU6668、AG13736、SU11248、ZK222584和PTK787等。此類藥物的機制作用和臨床試驗仍值得廣大學者深入探討。

2.2 人源性血管內皮生長因子單抗

人源性血管內皮生長因子單抗是一類抑制血管生長因子形成類藥物,對血管內皮生長因子具有循環、中和作用[7,8]。國內研究表明,對23例血液腫瘤患者應用人源性血管內皮生長因子單抗治療,23例患者中,8例腎癌,6例肉瘤,5例乳腺癌,4例肺癌。嚴格控制患者接受治療的時間日期,在患者接受治療的第1、28、35、42天對患者進行靜脈滴注,靜脈滴注的時間應不少于90 min,使用劑量按照每位患者不同的體質量合理確定,以0.1～10 mg/kg為宜。在患者接受治療時護理人員必須密切觀察患者用藥后的不良反應及病情改善情況。結果顯示,23例患者中2例出現輕微頭痛,1例低熱,3例乏力,1例惡心,未出現其他毒性不良反應。治療兩個月后17例患者的病情基本穩定,4例患者的病情得到控制和改善,另外2例患者腫瘤內出現出血現象。

2.3 基質金屬蛋白酶組織抑制類藥物

基質金屬蛋白酶（MMPs）和絲氨酸蛋白酶是主要的蛋白水解酶。腫瘤細胞會在血管新生的過程中對宿主細胞進行誘導,產生大量的基底膜蛋白水解酶或細胞降解外基質,腫瘤細胞自身也可以產生基底膜蛋白水解酶和細胞降解外基質[9]。MMPs按照不同的底物作用可分為明膠酶、膠原酶、膜型金屬蛋白酶和基質溶解素四種。常見的MMPs如層粘連蛋白、膠原、蛋白多糖等,酶原活化后對基底膜組份具有水解作用,具有可溶性。MMPs抑制類藥物按照不同的來源可分為人工合成型和天然型。該藥物在患者體內可以和體內的MMPs相互作用,實現相互平衡的狀態。國外有學者進行了相關的臨床試驗,將18歲以上的、多發骨髓瘤、復發、早期患者作為試驗病例,對其進行生物治療、化療、激素治療、干細胞移植,并給予MMPs抑制類藥物治療,每次兩次,報道中并未公布結果。

市面上常見的MMPs抑制類藥物主要有AG3340、BAY12-9566、BMS27529等。AG3340是臨床治療血液腫瘤時常應用的藥物。據國內有關研究報道發現,AG3340不僅對腫瘤細胞的增長、繁殖具有抑制作用,還對腫瘤細胞的轉移、侵襲具有抑制作用[10]。

3 結束語

血液腫瘤傳統的治療方式是使用抗細胞增殖類藥物,雖然可以殺死細胞,但對殘存細胞內新生的血管不具有抑制作用,新生血管還能減少腫瘤內部藥物含量,對藥物治療的效果造成影響。抗血管新生治療是一種臨床上治療腫瘤的新型策略[11]。與傳統的化療藥物治療相比,抗血管新生治療不僅作用于腫瘤細胞,還能對微環境中新生的腫瘤血管進行抑制,對細胞生長必須的營養物質和氧氣等進行切斷,對細胞的轉移和生長進行持續抑制,促使現有血管退化,存活血管正常化,從而保證化療效果。由此可見,加強對該治療方式的應用研究具有十分重要的現實意義。筆者查閱了大量的相關資料和文獻,對抗血管新生治療在血液腫瘤治療中的應用進行研究,供廣大學者參考。

[1] 夏文戎,徐東剛.血管生成素通過ERK信號通路促進HeLa細胞的增殖[J].軍事醫學,2012,15(15):45-46.

[2] 程旭,姚利.急性白血病端粒酶活性、端粒酶逆轉錄酶和c-myc的表達及其相互間的關系[J].癌癥,2013,10(11):58-59.

[3] 都偉麗,王理偉.抗腫瘤血管新生療效評價以及相關抵抗性生物標志物[J].臨床腫瘤學雜志,2012,13(15):41-42.

[4] 張蘇江.抗血管新生治療在血液腫瘤中的應用[J].國外醫學:輸血及血液學分冊,2003,26(2):116-119.

[5] 趙淑清,李軍民,沈志祥.去甲氧柔紅霉素在血液腫瘤治療中的應用[J].中華血液學雜志,2006,27(1):68-70.

[6] 何立麗,張偉京,蘇航,等. Ang-2與VEGF的協同作用及其在抗腫瘤血管新生治療中的應用[J].中國實驗血液學雜志,2007,15(2):445-448.

[7] 張金巧.血管新生和血管內皮細胞生長因子在急性髓系白血病中的意義及三氧化二砷的抗血管新生作用[D].石家莊:河北醫科大學,2003.

[8] 傅建新.白血病/腫瘤血管新生及抗血管新生基因治療研究[D].蘇州:蘇州大學,2003.

[9] 丁偉榮.骨髓增生異常綜合征患者骨髓血管新生及抗血管新生藥物作用機制研究[D].杭州:浙江大學,2004.

[10] 都偉麗,吳晴,王理偉.抗腫瘤血管新生療效評價以及相關抵抗性生物標志物[J].臨床腫瘤學雜志,2010,15(5):472-476.

[11] 王沂,張春明,郝建秀,等.噬菌體展示技術在血液腫瘤診斷治療中的應用[J].現代生物醫學進展,2012,12(10):1962-1964.

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1671-8194（2014）25-0083-02