治療難辨梭菌感染的新18元大環內酯抗生素非達霉素

黃仲義　黃嘉驊　趙永紅

摘 要 難辨梭菌感染（Clostridium difficile infection， CDI）發病率正在升高，在有些國家已成為醫院獲得性感染主要致病菌之一。經典藥物治療是采用萬古霉素和/或甲硝唑治療，但近年隨著甲硝唑耐藥新突變株出現，臨床對其處理日益困惑。2011年1月非達霉素獲美國食品和藥物管理局批準上市，為本病治療開辟了新的治療途徑。本文就非達霉素藥效學、藥動學、安全性、藥物相互作用以及臨床應用進行了綜合介紹，并對比了非達霉素與萬古霉素在治療CDI時藥理作用等區別，供臨床應用時參考。

關鍵詞 非達霉素 萬古霉素 難辨梭菌感染 藥效學 藥動學

中圖分類號：R978.15 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0050-05

以往難辨梭菌（Clostridium difficile， CD）感染者主要是住院重癥患者與老年人，而近十年來CD相關疾病嚴重性與發病率均上升[1]，并發現多重耐藥、超毒力新CD株（NAPI/BI/027），并且該菌株感染頻率增加[2-3]，且在較少暴露于醫療單位的健康個體者中也常見[4]。此外，還出現該耐藥菌株社區獲得性CD患者[5-6]；目前難辨梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）已被認為是超過耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的院內感染[7]。

當前治療CDI主要藥物是甲硝唑與口服萬古霉素，但此二者治療后再發率高，初始治療再發率約為20%～25%，再次治療復發率可達50%～65%[8-9]；且近年甲硝唑治療失敗率明顯增高，因此SHEA（The Society for Healthcare Epidemiology of America）和IDSA（The Infections Disease Society of America）均推薦口服萬古霉素作為CD嚴重感染治療[10-11]。

由于CDI的嚴重性和高再發率，萬古霉素又有其自身局限性，臨床上缺乏其它治療方法。2010年11月 Optimer 制藥公司向美國食品和藥物管理局（FDA）提出新藥申請，應用非達霉素治療和預防CDI及其再發。FDA于2011年1月和2011年5月先后批準非達霉素作為孤兒藥用于治療兒童CDI[12]及成人CDI[13]。本文擬就非達霉素臨床藥理及臨床應用與地位作一綜述。

1 化學和藥理學

1.1 化學

本品系德干高原游動放線菌（Actinoplanes deccanensis）或桔橙指孢囊菌（Dactylosporangium aurantiacum）發酵產物，屬于新18元大環內酯化合物。分子量1 058.04，分子式系C32H74C12O18[14-17]，本品在體內可生成仍具活性的代謝物OP-1118。

1.2 藥理學

1.2.1 抗菌作用機制

本品通過與RNA多聚酶結合抑制細菌增殖，大多數RNA酶有五個亞單位組成，由（α2ββ'ω）組成核心催化酶，另一個是σ亞單位，負責啟動子識別[18]，由于CD中的σ亞單位不同于其它細菌株，迄今，體外研究中未見其與其它抗菌藥物交叉耐藥。

1.2.2 微生物學

1）抗菌譜與最低抑制濃度（MIC） 本品為窄譜抗生素，對革蘭陽性（G+）需氧與厭氧菌具有活性，包括腸球菌、葡萄球菌及CD。本品為殺菌劑，體外研究顯示，本品對CD MIC90為0.078～2 ?g/ml，本品對CD MIC50遠較甲硝唑和萬古霉素低。此外本品對NAPI/BI/027突變株的MIC90與非突變株相同，其活性代謝物OP-1118與原藥具有相似抗菌譜，但MIC值高于原藥4～6倍[19-23]。

2）對腸道正常菌群影響 本品對人腸道正常菌群遠較萬古霉素為低。比較了本品與萬古霉素連續治療10 d對類桿菌效應，本品對類桿菌菌落計數無明顯影響，而萬古霉素125 mg 4次/日口服顯著減少菌落數，第一天為7.4±2.7/g糞便，而治療第十天僅為3.6±1.9/g糞便（P<0.03）[24]。

3）蛋白對抗菌活力影響 用肉湯稀釋法評估了蛋白對CD抗菌活性影響，加入糞便樣物質，非達霉素MIC值從1 ?g/ml升至4 ?g/ml，代謝物OP-1118從0.25 ?g/ml升至2 ?g/ml；但在治療劑量下，糞便中非達霉素及其代謝物濃度高于MIC值，提示蛋白結合不影響此二者抗菌活性。

4）抗生素后效應（post antibiotic effect，PAE）作用 體外研究顯示非達霉素對CD具有抗生素后效應，時間可從5.5～12.5 h，遠大于萬古霉素（0～1.5 h），這種PAE在非達霉素臨床應用中起作用。

5）介質環境影響 對非達霉素在不同陽離子情況下進行了評估[25]，在pH 6～8 及不同商售培養基pH 6.2～7.0 條件下，本品抗菌活性無明顯變化；但在pH 7.9 時，本品對CD 的MIC 值增高8倍。故臨床應用應關注腸道pH條件。

6）耐藥性 尚未見本品體內耐藥報道，也未見本品與其它大環內酯類抗生素、β-內酰胺類、林可霉素、氨基糖苷類、利福平等抗菌藥物交叉耐藥報道。體外應用連續傳代法（serial passage method），對本品存在下CD自發突變頻率進行了研究[21]，結果顯示CD自發突變頻率僅為<3×10-8。對本品耐藥的CD克隆株研究表明[26]，耐藥是由于RNA多聚酶β亞單位點突變所致。由此，非達霉素對 CD的作用點σ亞單位和β亞單位具有非常相似的特性。雖然CD對本品的突變頻率低，但在臨床應用仍需關注耐藥危險性。

2 藥動學

通過Ⅰ期志愿者和Ⅱ期CDI患者的藥動學研究，得知本品的人體內藥動學處置如下[3，26-27]。

2.1 吸收

本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪飲食與本品200 mg同服，可使吸收下降，與禁食狀態相比，本品及代謝物OP-1118的Cmax濃度分別下降21.5%和33.4%，但藥時曲線下面積（AUC）無變化。現知此改變不具有臨床意義。故本品可空腹服用或與食物同服。

2.1.1 峰濃

正常志愿者單次口服本品200 mg后，非達霉素及代謝物OP-1118峰濃分別為5.2±2.1 ng/ml和12.0±6.06 ng/ml。

1）疾病狀態影響 CD感染伴腹瀉患者多次給藥，10 d后非達霉素與代謝物OP-1118峰濃與健康志愿者相比增加2～6倍，分別為2～179 ng/ml和10～829 ng/ml；第十天對非達霉素濃度與第一天相比，無明顯變化，而代謝物OP-1118則較第一天增加50%～80%。

2）性別影響 女性與男性均服用200 mg/次，2次/日，連續服用10 d后，非達霉素及代謝物OP-1118濃度無顯著性差異。

3）年齡影響 65歲以上老年人服用200 mg/次，2次/日，連續服用10 d后，非達霉素及代謝物OP-1118平均血漿濃度與中位值增高2～4倍，但不具有臨床意義，故無需劑量調整。

4）腎功能影響 重度腎功能損害患者，在多次給藥后，未見原藥與代謝物OP-1118血漿濃度變化，這與本品主要經糞便排出體外相關，故腎功能不全者，也無需調整劑量。

5）達峰時間 本品口服后，平均達峰時間為2 h（范圍1～5 h），原藥與代謝物達峰時間相似。

2.2 分布

主要分布于糞便中，連續10 d給藥后，糞便中原藥與代謝物OP-1118濃度分別可達639～2 710 ?g/g和213～1 210 ?g/g，其分布特性符合本品藥效學要求。

2.3 代謝

本品代謝主要由胃酸及腸微粒體酶水解生成活性代謝物OP-1118，而代謝物OP-1118比原藥易于吸收，故體循環中主要為OP-1118?，F知，在多次服藥后，大多患者（93.5%）的原藥血藥濃度均<20 ng/ml，而39%患者的OP-1118濃度>20 ng/ml[27]。

2.4 消除

1）腎消除 在多次給藥后，尿液中僅見0.59%原藥，故腎功不全患者服用本品，無需調整劑量。

2）糞便中消除 健康志愿者單次服用200 mg或300 mg后，所給劑量90%以上經糞便以原藥及代謝物OP-1118形式清除。

3）消除半衰期 健康志愿者單次服用200 mg后，原藥消除半衰期為11.7±4.8 h，代謝物OP-1118則為11.2±3.01 h，二者半衰期基本相似。無腸梗阻癥狀患者，可采用臨床每日二次給藥方案，本品不產生藥物蓄積。

3 藥效學

Louie 等[27]在Ⅱ期臨床研究中比較348例三個劑量組（50、100、200 mg/次，2次/日，10 d為一個療程）療效（觀察標準與Ⅲ期相同）（表1）。

從Ⅱ期研究結果顯示，本品臨床療效以400 mg/d（200 mg/次，2次/日）最佳，進一步以此劑量進行了Ⅲ期評價。

在Ⅲ期臨床中，Louie等[28-29]對67個中心共629例進行了本品與萬古霉素隨機、雙盲、平行、對照研究，所有入組者（表2）符合以下標準：年齡>16歲，腹瀉（24小時內有三次不成型排便），CD毒素A或B以及AB均陽性。雖在24 h內曾接受萬古霉素或甲硝唑四個劑量患者仍可入選。有下列情況患者予以剔除：威脅生命或暴發性CDI和CDI毒素引起的巨結腸癥。三個月內超過一次以上CDI再發患者以及曾選用非達霉素等患者。所有受試者隨機服用非達霉素200 mg/次，2次/日或萬古霉素125 mg/次，4次/日連服10 d，以臨床治愈作為主要觀察指標，以再發率和完全緩解作為次要觀察指標，具體標準及結果分別見表3和表4。

此外，Crook 等[28]收集的100個中心研究結果與Louie報道結果相似。

4 安全性

在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中對本品安全性進行了廣泛評價，特別是Ⅲ期中與萬古霉素進行了橫向評價，在Ⅰ期和Ⅱ期中未見重要生命體征及實驗室檢查異常，僅見頭痛、鼻漏及血清淀粉酶和脂酶升高各一例，且與藥物相關性尚存疑。

在Ⅲ期臨床試驗中對本品不良事件進行了評估，并與萬古霉素作了比較，二組最常見不良反應均為消化道不適，分別為25%與22.3%。嚴重不良事件分別為25%與24.1%，包括胃腸道反應（4.3%與3.4%）、感染（7%與9.3%），此外尚有低血鉀、血鈉、血磷癥以及雙相血糖事件。在兩個Ⅲ期臨床試驗中觀察到非達霉素消化道出血頻率高于萬古霉素（3.5%與1.7%）包括腹瀉性出血和胃腸道出血。非達霉素周圍血象白細胞計數下降也高于萬古霉素（23例/564與11/583例）[28-30]。

從上述結果顯示本品具有高安全性，這可能與本品藥動學特征吸收少有關。

5 藥物相互作用

雖非達霉素及其代謝物OP-1118是細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）弱抑制劑，但現證實本品與CYP底物華法令、奧美拉唑、咪達唑侖等合用時對這些CYP底物無動力學改變。

此外，非達霉素是P-糖蛋白底物，也是其抑制劑，而其代謝物OP-1118是P-糖蛋白底物。故與P-糖蛋白抑制劑環孢素合用時，有潛在相互作用?，F知，在服用非達霉素前一小時內使用環孢素可使非達霉素和代謝物OP-1118的Cmax升高。前者從5.20 ng/ml增至26.9 ng/ml，后者從12 ng/ml增至132 ng/ml。AUC分別增高1.9倍和4.1倍。

6 劑量與給藥方案

基于Ⅲ期臨床研究，美國FDA批準本品劑量為200 mg/次，2次/日，十天一個療程，可空腹或與食物一起服用。雖未在肝腎功能不全者中進行臨床研究，但由于本品藥動學特點，估測肝損功能不全患者應用本品時無需進行劑量調整[29]。

7 結論

雖SHEA和IDSA推薦甲硝唑和萬古霉素作為CDI基本治療，但近年CD突變株出現及臨床甲硝唑治療失敗率增加[31-32]，萬古霉素臨床應用增多，會使VRE（vancomycin resistant Enterococcus）出現的機會增大[10]，因此，非達霉素作為窄譜殺菌劑是治療CDI的另一種令人感興趣的治療方法。且本品更具有低再發率，治療輕至中度嚴重CDI與萬古霉素具有同等療效。結合經濟學評價非達霉素可作為CDI基本治療藥物。

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（收稿日期：2013-10-09）