丙硫異煙胺治療老年復治肺結核的肝臟毒性及應對措施

張天曉

(蒼南市人民醫院感染科，浙江 蒼南 325800)

老年結核病患者機體各個器官功能減退，同時生理調節能力隨之降低，機體血容量減少，尤其是肝臟作為靜脈血最大的儲存器官，隨著血流量的減少，將出現肝藥酶活性的降低，藥物的清除率下降，導致藥物代謝周期的延長，甚至出現正常劑量治療藥物后藥物蓄積而發生毒性反應〔1〕。老年結核患者，服藥時間長，肝臟對抗結核藥物的代謝能力下降，出現藥物在肝臟內的蓄積，加之患者長期的營養不良而合并的低蛋白血癥，其血漿蛋白的減少影響藥物與血漿蛋白的結合，使游離的藥物活性成分濃度顯著升高，藥物治療后毒副反應的發生率明顯增高〔2〕。本研究主要探討丙硫異煙胺治療老年復治肺結核后肝臟毒性及其應對措施。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2013年1月我院收治的老年復治肺結核患者80例，按照數字隨機法分為兩組，各40例，其中觀察組男30例，女10例，年齡60～84〔平均(69.0±1.2)〕歲，肺結核病病史10～25年，平均(13.9±3.2)年，體重指數(BMI)17.5～25.5〔平均(21.4±1.4)〕kg/m2，存在營養不良者31例，長期嗜酒者5例，乙肝病毒攜帶者14例；對照組男29例，女11例，年齡60～83〔平均(69.1±1.3)〕歲，肺結核病病史10～26年，平均(13.9±3.4)年，BMI 17.3～25.6〔平均(21.3±1.5)〕kg/m2，存在營養不良者32例，長期嗜酒者6例，乙肝病毒攜帶者13例。兩組性別、年齡、結核病病程、BMI、合并營養不良比例、長期嗜酒比例及乙肝病毒攜帶者等差異無統計學意義(P<0.05)。

1.2方法 患者入院后均簽署知情同意書，并申報醫院倫理委員會批準，在入院時抽取空腹血查肝功能，并在治療期間，每周定期檢測患者肝功能，一旦發現異常及時處理，根據患者肝功能受損情況，結合谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及總膽紅素水平，處理方法包括聯合護肝藥物治療，停用丙硫異煙胺治療等。

1.3抗結核治療方案 所有患者抗結核治療方案，強化期為3個月，選擇利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療；鞏固期選擇利福平、異煙肼、丙硫異煙胺治療。觀察組在患者肝功能出現異常后立即停用丙硫異煙胺并使用護肝藥物；對照組僅通過聯用護肝藥物處理，在患者進行抗結核治療前及實施抗結核治療后每周均進行肝功能檢測。比較兩組肝功能出現異常時間及恢復正常時間，出現肝功能受損后表現的肝臟損傷類型及治療后肺部病癥變化情況。

1.4藥物引起肝損傷的診斷標準 首先在使用抗結核藥物治療前患者肝功能正常，即使合并有慢性病毒性肝炎，亦處于代償期，出現谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及總膽紅素同時升高，或者其中一項超過正常值2倍及以上，排除其他原因導致的肝功能受損。肝功能出現異常的時間：1～3 w常見，一般在8 w內出現。

2 結 果

2.1兩組肝功能出現異常時間及恢復正常時間比較 兩組出現肝功能異常時間差異無統計學意義〔觀察組(19.2±2.3)d vs 對照組(18.3±2.1)d〕(P>0.05)，觀察組出現肝功能異常后恢復正常的時間〔(9.3±0.4)d〕顯著短于對照組〔(11.7±1.1)d〕(P<0.05)。

2.2兩組臨床表現類型比較 觀察組肝功能受損表現中，出現的一過性膽汁淤積的比例(2.5%，1例)顯著低于對照組(22.5%，9例)(P<0.05)，出現急性郁疸型肝炎(5.0%，2例 vs 7.5%，3例)和急性或亞急性肝壞死的比例(2.5%，1例 vs 7.5%，3例)差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3兩組抗結核治療效果比較 治療后觀察組患者痰菌轉陰及胸片吸收好轉率(95.0%，38例；90.0%，36例)均顯著高于對照組(72.5%，29例；67.5%，27例)(P<0.05)。

3 討 論

長時間使用抗結核藥物治療后出現的肝損傷，根據其發病機制分為中毒性肝臟功能損害及特異性肝臟功能的損害〔3〕。前者主要是因為藥物及其代謝產物直接作用于肝臟而對肝臟功能的影響，與藥物的劑量和治療時間的長短直接相關，臨床可預測性較好〔4〕，而后者主要受到機體的免疫功能改變的影響，其表現主要為超敏反應及代謝異質性而出現的肝臟功能受損〔5〕，研究〔6〕稱其與遺傳基因存在相關性。對使用抗結核藥物治療的患者，目前不建議均采用保肝、護肝的藥物進行預防性治療，而對于老年患者以及營養不良、長期嗜酒及合并有病毒性肝炎者，建議在使用抗結核藥物治療的同時聯用保肝護肝藥物處理〔7〕。

丙硫異煙胺的主要作用機制是抑制結核分枝桿菌分枝菌酸的合成〔8〕。臨床使用后引起的肝功能受損其機制主要與代謝因素相關，可能與丙硫異煙胺治療后抑制了機體藥物生物轉化酶相關，這種改變可能與先天性因素有關，同時不能排除藥物相互作用的結果以及機體對丙硫異煙胺代謝產物滅火發生障礙所致。針對丙硫異煙胺治療后出現的肝功能受損，如果谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶均在100 U/L之內，且未出現膽紅素的升高，可繼續維持原樣抗結核治療方案，并使用小劑量的保肝藥物治療即可，在治療后1 w復查患者的肝功能變化，如出現轉氨酶的下降，則維持原有方案治療，一旦谷丙轉氨酶升高超過200 U/L，谷草轉氨酶升高超過160 U/L，建議停止使用丙硫異煙胺，改用其他抗結核藥物，如對氨基水楊酸異煙肼，并使用保肝藥物處理，而當谷丙轉氨酶超過300 U/L及谷草轉氨酶超過200 U/L，并伴有膽紅素的升高，應立即停用所有抗結核治療藥物，并規律使用保肝藥物處理，并根據1 w后復查結果確定治療方案。絕大多數出現肝功能受損的患者，其在對癥處理后2 w一般其肝功能會恢復正常，而對于嚴重的肝功能受損者，需住院實施保肝治療。

丙硫異煙胺的肝臟毒性具有明顯的量效關系，其對肝細胞的毒性可分為直接損害及間接損傷，其中直接損害為藥物及(或)其代謝產物對肝細胞的直接損害導致的肝細胞變性、壞死〔9〕，而間接損傷因為藥物干擾或者阻斷了肝細胞的正常代謝過程而發生的膽汁排泄功能障礙〔10〕。本研究說明使用丙硫異煙胺引起的肝功能受損大多為一過性，與藥物的劑量相關，主要是藥物在體內蓄積所致。在臨床治療效果上，本研究中雖然觀察組根據患者肝功能受損情況，選擇間斷停用丙硫異煙胺處理，但其并不影響治療效果，可能是因為間斷停用丙硫異煙胺使用護肝藥物治療后，增加了患者肝臟活性，更利于其他抗結核藥物發揮臨床效果，也說明了間斷停藥治療對于恢復肝臟功能具有積極意義。

綜上，聯合丙硫異煙胺治療的老年復治肺結核患者，一旦出現肝功能的異常，可以短時間停用丙硫異煙胺使用護肝藥物處理，其有利于更好地保護患者的肝功能，且不影響患者痰菌轉陰及胸片吸收情況。

4 參考文獻

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