睡眠障礙與阿爾采末病相關性研究進展

董靜文，史 源，張建軍

（中國醫學科學院·北京協和醫學院藥物研究所，新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室，北京 100050）

睡眠障礙系指睡眠-覺醒過程中表現出來的各種功能障礙，包括各種原因導致的失眠、過度嗜睡、睡眠呼吸障礙以及睡眠行為異常。阿爾采末病（Alzheimer′s disease，AD）是以記憶力減退、認知功能障礙為特征的中樞神經系統疾病，病情呈進行性加重，在幾年內患者喪失獨立生活能力，10年左右常因并發感染而死亡。最新研究顯示，癡呆患者在癥狀未出現之前，就表現出頻繁、嚴重的睡眠障礙［1］，越來越多的研究表明，睡眠障礙不僅僅是AD的并發癥，它可能是AD的主要致病因素之一。更好的認識睡眠障礙可以有效地改善AD病人的健康，減輕看護人員的負擔。

1 睡眠障礙與AD

1.1 AD患者的睡眠障礙 隨著年齡的增加，睡眠的時間和質量都會下降，但這一現象在AD患者中表現的尤為明顯。AD患者中睡眠-覺醒問題很常見，約有40%的人表現出睡眠障礙，主要臨床表現為：白天嗜睡、早醒型失眠、夜間覺醒和日落綜合癥。在AD病程早期就會影響與睡眠和覺醒相關的重要區域和通路。AD患者的睡眠-覺醒節律明顯衰退，癡呆患者晚上經常處于不安狀態，而白天則出現頻繁的睡意，晚上睡眠時間過少，而白天睡眠增多會增加糖尿病的患病風險［2］。AD患者的睡眠結構發生變化，主要表現為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）和快動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REM）減少，覺醒的時間和頻率增加。即便是在輕度認知障礙或者非常輕的癡呆患者中，睡眠結構和腦電圖參數也存在異常。晝夜節律紊亂和睡眠障礙會導致AD患者病情的進一步惡化。由于長期的夜間看護，AD患者的看護者患睡眠障礙的風險也會增加［3］。AD患者的睡眠紊亂會隨著AD的病情發展而加重，對認知損傷、功能衰退都有一定影響，對AD患者及其看護者也會造成極大的危害。保證充足的睡眠，不僅可減緩AD患者病情的惡化，還可減輕看護人員的壓力。

1.2 睡眠障礙與β淀粉樣蛋白 β淀粉樣蛋白（amyloid beta protein，Aβ）沉積是最主要的AD病理特征，Aβ相關的前體蛋白及分泌酶也日益引起重視［4］，一旦腦內出現Aβ斑塊，就會引發一系列病變，如神經元丟失、認知功能衰退等。在認知正常的人群中進行的一項橫斷面研究顯示，Aβ沉積與睡眠障礙有關。在AD小鼠模型中，睡眠剝奪可增加Aβ沉積。在人體中，腦脊液中Aβ水平隨睡眠-覺醒周期而發生變化。研究者對70位社區老年人（平均年齡76歲）進行了縱向研究，采用PET掃描采集Aβ相關數據，通過受試者自述收集睡眠信息。結果顯示，睡眠持續時間短和睡眠質量差的受試者腦內Aβ含量遠高于睡眠良好的受試者［5］。一項對社區737位未患癡呆的老人進行的前瞻性研究表明，睡眠片段化程度越高，個體發展為AD的可能性越大，其發病率是睡眠片段化程度較低組的1.5倍［6］。另外，在一項為期2年的橫斷面研究中發現，臨床前AD患者腦內Aβ沉積的出現與睡眠質量差相關，而與睡眠時間短無關［7］。睡眠-覺醒周期會直接影響腦內Aβ水平，動物試驗結果顯示，睡眠剝奪可增加腦內可溶性Aβ的含量，進而導致Aβ的慢性聚集，最終形成斑塊沉積，導致AD臨床癥狀出現；而增加睡眠可導致相反的效果［8］。

細胞外腦脊液中可溶性Aβ含量受神經元活性及睡眠-覺醒周期調控，其與之后腦內出現的Aβ沉積情況直接相關。應用APPswe/PS1δE9模型小鼠（在腦內Aβ斑塊未出現之前，小鼠表現出正常的睡眠-覺醒周期和腦脊液Aβ晝夜波動），一旦出現Aβ蛋白沉積，小鼠的睡眠周期即會被打破，腦脊液中Aβ的晝夜波動也隨之消失；使用Aβ42主動免疫小鼠，消除腦內Aβ沉積，可使小鼠睡眠-覺醒周期和腦脊液Aβ晝夜波動均恢復正常，這表明Aβ沉積是導致睡眠障礙的一大誘因［9］。

1.3 睡眠障礙與血清載脂蛋白E4 血清載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）與AD病理過程有著相當密切的聯系，被確認為AD易感基因。在記憶障礙和遲發型家族性和散發性AD患者均過表達ApoE4基因，靶向取代人血清載脂蛋白E4（hApoE4）小鼠在4月齡時會表現出AD病理變化。為了研究睡眠是否影響AD易感基因APOEε4，Lim等［10］收集了698位社區老人（平均年齡82歲）的APOE基因信息及認知測試結果，并對其進行了超過6年的連續跟蹤測試和詳細記錄；此外，還采集到201位受試者尸檢數據中的Aβ含量和神經纖維纏結情況，結果顯示，在攜帶APOEε4的群體中，完整的睡眠可降低發展為AD的風險，并減緩年齡相關認知能力衰退和神經纖維纏結的發生。

2 睡眠障礙與AD相互作用的可能機制

Aβ沉積可能通過多種機制導致睡眠-覺醒障礙，如直接干擾大腦內與睡眠相關的關鍵區域的神經元功能；但是睡眠質量差反過來也可能導致Aβ沉積。這些機制很可能形成了某種正反饋環，將睡眠障礙與AD緊緊的聯系在一起，嚴重危害機體的健康。

2.1 Aβ清除功能障礙 近期研究發現，正如體內的淋巴系統可以通過清除各種毒素，保護機體穩態一樣，腦內也存在這樣一個類似的系統，由于其主要由膠質細胞組成，故稱為膠質淋巴系統（glymphatic system）。膠質淋巴系統通過腦內組織液與腦脊液的交換將廢棄產物從腦內清除。而睡眠在維持體內代謝穩態方面有著極其重要的作用，睡眠或麻醉狀態下腦組織間隙的體積是清醒狀態的1.6倍，這就極大地增加了腦組織液與腦脊液的交換。研究表明，與正常組相比，AD患者腦內Aβ的生成速率沒有明顯變化，而清除速率卻明顯降低。睡眠狀態下腦內Aβ的清除速率是清醒時的2倍［11］。結果提示，睡眠與Aβ的腦內清除率密切相關，長期睡眠障礙，就會導致腦內Aβ含量持續積累，最終導致斑塊沉積，出現明顯的AD臨床癥狀。睡眠狀態的改變可能是AD的主要致病因素。

2.2 膽堿能系統功能障礙 膽堿能信號作用廣泛，在睡眠、注意力、學習和記憶等調節中都起著非常重要的作用。基礎實驗和臨床研究均顯示，REM睡眠的開始和維持都依賴于膽堿能信號。AD患者腦內膽堿能神經元大量丟失，乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和膽堿乙酰基轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）含量明顯降低，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究顯示，AD患者基底前腦內膽堿神經系統體積明顯減小［12］。AD患者的認知功能降低與膽堿能系統的嚴重缺失有關，膽堿能神經元的缺失導致膽堿遞質釋放減少，從而影響睡眠時間及睡眠各時相的頻率及分布。過表達Happ695突變基因的AD動物模型Tg2576，其腦內會形成年齡相關的Aβ沉積，同時表現出睡眠異常和膽堿功能缺失，用腦電記錄其睡眠過程發現REM睡眠減少，同時發現乙酰膽堿神經元受損，說明乙酰膽堿神經元損傷可能導致REM減少［13］。Aβ被動免疫治療可以逆轉22月齡♀Tg2576小鼠出現的REM睡眠減少，但具體的機制還需進一步證實。乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可以增加AD患者的REM睡眠，這進一步說明膽堿信號介導了AD患者的睡眠改變。

2.3 晝夜節律調節功能障礙 下丘腦視交叉上核（hypothalamic suprachiasmatic nucleus，SCN）是腦內生物節律的調節中心，在此產生各種生理、生化和行為節律，并且使它們同步化。含血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，GRP）的細胞接受視網膜的傳入信息，將光信號傳向視交叉上核區的生物節律細胞，從而保證生物節律細胞正常功能的發揮。3×Tg-AD小鼠與非轉基因小鼠相比，含VIP的細胞減少，在細胞外Aβ沉積還未出現時就發現其晝夜節律起搏改變，夜間自主活動明顯減少［14］，提示晝夜節律異常可能成為AD病理的一種早期預測手段。

褪黑素是由松果腺分泌的一種吲哚胺類物質，具有多種生理功能，包括調節生物節律、清除自由基、改善免疫力和抑制各種生物分子的氧化。褪黑素會隨著年齡的增加而逐漸減少，研究發現在AD患者腦內其含量比正常同齡人下降更為明顯。AD患者血清和腦脊液中的褪黑素水平都明顯下降，其調節晝夜節律的作用也逐漸消失，并且腦脊液中褪黑素含量的降低與AD病理進程有關［15］。臨床研究顯示，褪黑素可以調節APP代謝，阻止Aβ病理途徑，通過增加蛋白水解，從而減少神經毒作用并清除已有肽段。褪黑素不僅可以抑制Aβ的生成，還可以通過與Aβ發生結構特異性相互作用，阻止淀粉樣蛋白纖維的形成。褪黑素也可減緩AD樣tau過度磷酸化，改善Aβ25～35誘導的大鼠學習記憶功能障礙，在膽堿神經元保護中也起到重要的作用［16］。然而，一旦出現Aβ沉積，其抗氧化和抗淀粉樣蛋白作用就不復存在。

2.4 O rexin功能障礙 Orexin受體分為Ox1R和Ox2R，Ox1R選擇性和orexin A（OxA）結合，而Ox2R則與 OxA和orexin B（OxB）都有較高親和力。Orexin是一種興奮性神經遞質，可以促進覺醒，嗜睡癥與orexin信號減少有關，orexin的缺乏會引起睡眠紊亂。自發的犬嗜睡癥與Ox2R功能障礙有關，而orexin敲除的小鼠也出現了嗜睡癥狀。尸檢AD患者發現，與對照相比，下丘腦內orexin神經元數量減少40%，腦脊液中orexin含量降低14%［17］。Orexin信號對間質Aβ水平的晝夜節律變化也有一定關系，這進一步說明在AD病理過程中orexin信號發揮著相當重要的作用。有病例顯示，在青春期患嗜睡癥的患者，在老年時發展成了AD［18］，這提示睡眠障礙可能作為AD早期診斷的一個重要手段。

2.5 其它 IL-1β和TNF-α不僅在免疫系統中起作用，其在生理性睡眠調節中也發揮著重要作用。動物試驗表明，給予IL-1β和 TNF-α可以增加非快動眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM），抑制REM睡眠，AD患者腦內由激活的小膠質細胞和T淋巴細胞產生的IL-1是同齡人的6倍，IL-1β和TNF-α的血清濃度也明顯升高。有學者認為散發型AD患病與IL-1β和TNF-α的基因多態性相關，輕、中度AD患者白天嗜睡與血清中TNF-α升高有關［19］。

晝夜節律由生物鐘基因調控，AD患者神經元中TGF-β過表達，腦脊液中TGF-β含量升高，TGF-β通過抑制生物鐘基因表達，誘導生物鐘基因調控異常，從而改變神經傳導通路，導致睡眠-覺醒節律異常［20］。AD患者的睡眠紊亂具有一定的遺傳性，單胺氧化酶A基因是調節晝夜節律的重要基因，其遺傳變異使患睡眠紊亂的概率大大增加［21］。

3 AD相關睡眠障礙的治療

3.1 非藥物干預治療 目前較為有效的行為學療法：改變飲食；限制白天小睡的頻率和持續時間；改善睡眠衛生，包括僅當困倦時才上床睡覺、每天按時起床；改變環境，如增加白天曝光量（光照療法）；改變生活方式，如增加體育鍛煉和社交活動。

對常規的睡眠時間進行改善，就寢時間進行限制，減少夜間噪音及干擾，限制咖啡和茶等刺激性物質的攝取，加強鍛煉，積極參加體育活動和社交活動。這些干預療法易于實施，對患者的機體無毒副作用，故應在實施藥物干預治療之前予以嘗試。參加體育活動和社交活動對夜間睡眠有明顯的改善作用，但其在AD患者日常生活中的實施還具有較大的挑戰性。步行、光照治療或兩者的結合都可以有效的改善AD患者睡眠，但這些干預療法必須在看護者的協助下實施，必須堅持，非藥物干預治療應該作為藥物治療的補充予以實施［22］。

3.2 藥物干預治療

3.2.1 鎮靜催眠類藥物 多種藥物干預治療可以緩解AD患者的睡眠障礙。一旦出現失眠問題，通常會使用一些促睡眠藥物，如鎮靜催眠藥、鎮靜類抗抑郁藥及鎮靜類抗精神病藥，但這些藥物都具有一些明顯的副作用。苯二氮卓類藥物和鎮靜類抗精神病藥物可以引起日間嗜睡或反跳性失眠，苯二氮卓類藥物還會使AD患者的認知功能惡化，故應避免其在AD患者中的應用。具有苯二氮卓樣作用的“Z-drugs”，包括唑吡坦、右旋佐匹克隆和扎來普隆，相對于苯二氮卓類藥物其副作用少，具有較好的耐受性，但作用效果不佳，而且這些藥物也作用于苯二氮卓受體，應用受限。老年癡呆患者在單次口服溴替唑侖后，其活動/靜息相活動水平發生明顯改變，患者夜間活動明顯增加，而白天活動明顯減少。故在老年患者，特別是晚期癡呆患者中應用溴替唑侖時，應特別注意并長期觀察患者反應情況［23］。對于老年人應用這些藥物可能會使病情惡化，應謹慎使用。

3.2.2 膽堿酯酶抑制劑 多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏等膽堿酯酶抑制劑在健康受試者中可以減少夜間覺醒，并增加REM睡眠時間。在輕中度AD患者中，加蘭他敏和多奈哌齊都可以改善睡眠，具有較好的耐受性和安全性，加蘭他敏的效果更好。近期研究表明，多奈哌齊還可以改善重度AD患者的認知功能。據報道，為治療一位88歲男性AD患者的癡呆癥狀，醫生將利斯的明的晚間劑量由1.5 mg增加到3 mg，隨后即出現了REM睡眠障礙［24］，提示在使用利斯的明治療時應該控制劑量，并跟蹤觀察患者的睡眠情況。

3.2.3 褪黑素 褪黑素對于AD患者睡眠障礙的治療還存在較大爭議，研究結論不一。3項雙盲隨機對照試驗和多項開放性試驗報道，褪黑素可改善AD患者的睡眠質量、減少日落綜合癥，并且減慢認知損傷的病理進程。睡前服用3 mg·d-1褪黑素可以有效的改善睡眠，并且可以減緩日落綜合癥。而另一項隨機雙盲對照試驗顯示，8.5 mg·d-1速釋型和1.5 mg·d-1緩釋型褪黑素，每天10∶00 P.M.給藥，持續10 d，對AD患者的睡眠障礙沒有明顯的改善效果［25］。褪黑素治療主要促進NREM睡眠，在AD患者中能夠通過恢復睡眠各時相持續時間，從而顯示出良好的治療效果。褪黑素具有鎮靜和縮短入睡時間的性質，但它的首選作用不是作為安眠藥，而是作為時相藥使用。褪黑素的作用效果受AD病理進程的影響，患有神經退行性疾病的患者之間存在較大的個體差異，這就足以解釋為什么褪黑素在重度AD患者中治療效果不穩定［26］。褪黑素結合光照療法可以很有效地減緩老年患者的認知損傷、增加白天覺醒時間和活動程度、加強靜息-活動節律及改善睡眠［27］。

雷美爾通作用于褪黑素受體，與褪黑素的作用方式相似，FDA批準用于治療一般人群的睡眠障礙，它可以使總睡眠時間增加，并且縮短18～64年齡段患者的睡眠潛伏期，耐受性較好，不會出現其他鎮靜類藥物經常出現的過度鎮靜、認知損傷等副作用［28］。但其在AD患者中的應用，還很少有報道，故現在還不推薦使用褪黑素及其合成衍生物治療AD相關的睡眠障礙。

藥物干預和非藥物干預治療在AD患者睡眠障礙治療中都起著非常重要的作用，非藥物干預治療往往可以有效地改善患者的癥狀，無毒副作用，推薦所有的患者使用。藥物干預治療中，為控制睡眠障礙和精神癥狀存在一個復雜的用藥平衡，故用藥時應謹慎權衡，達到最佳治療效果。

綜上所述，當前，人類正面臨著人口的快速老齡化，因此在未來的10～15年可能會出現一個AD大爆發，找到準確的病情診斷方法和建立鑒別具有潛在發病風險個體的方法非常重要。然而最新研究數據表明，AD的記憶喪失或認知問題出現前的癥狀就是睡眠障礙。睡眠障礙與未來發生AD的風險增加相關，我們應該更加積極地識別并治療睡眠障礙。改善AD患者的睡眠障礙，不僅對患者的健康十分重要，而且還可以減輕患者家庭的負擔，對延緩疾病的發展也具有很重要的意義。對于睡眠障礙的監測還有望成為早期AD診斷的有力線索。目前對于AD睡眠障礙的機制研究還不甚明了，仍沒有有效的治療藥物，一旦出現睡眠障礙，將會給患者及家屬帶來極大的痛苦。在未來的研究中仍需對其機制進行深入探究，以便更好地認識并攻克這一嚴重影響人們生活健康的難題，可能為臨床防治AD提供新的方法，也可為AD藥物的研發提供新的思路。

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